红藤棱莪煎治疗反流性食管炎的效果评价：基于双重差分模型的临床随机对照试验

王洪蓓,燕莉,张林

(1．北京市西城区展览路医院，北京 100044； 2.北京市西城区展览路社区卫生中心，北京 100037；3.北京中医药大学 基础医学院，北京 100020)

反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)是指由胃、十二指肠内容物(主要是胃酸或胃酸加胆汁)反流入食管所引起的食管黏膜的炎症病变，是临床常见病、多发病[1]。随着人们生活水平的提高、饮食结构的变化、社会心理压力的增大，该病的发病率有逐渐上升和年轻化的趋势[2-3]。现代医学治疗RE首选质子泵抑制剂，但是酸性胃液反流仅为RE发病机制之一，存在抑酸导致胃动力异常及停药后复发率高的事实[4-5]，临床需要更为安全、高效、低复发率的药物问世。RE属于中医学“食管瘅”范畴[6]。其发病与情志不畅、饮食失节、起居失常等关系密切。临床多见肝胃不和、肝胃郁热、脾胃气滞证型[7]。通过多年对RE治疗和反复验证，我们认为RE主要病机涉及湿热、血瘀两方面，并创立经验方红藤棱莪煎。本研究通过开展临床随机对照试验结合双重差分(Difference in Difference，DID)模型[8]评估红藤棱莪煎的效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

所有病例均来源于北京西城区展览路医院2012年8月至2015年2月的RE患者。纳入标准：(1) 符合西医RE诊断者[9]；(2) 符合湿热血瘀证者[10]；(3) 病 程4周或以上者；(4) 年龄18～70岁者；(5) 观 察前2周停用其他抗酸、促动力等药物者；(6) 无贲门、食管及腹部手术史者；(7) 签署知情同意书者。

排除标准：(1) 因心、肺等其他疾病所引起的烧心、反酸、胸痛等的患者；(2) 具有消化性溃疡、消化道恶性肿瘤的患者；(3) 孕妇、哺乳期妇女或在服药期中可能怀孕者；(4) 具有严重的心脑血管病变、肝脏病变、肾脏病变、血液学病变、肺脏疾病等影响其生存的患者； (5) 怀疑或确有酒精、药物滥用病史者；(6) 根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变，如工作环境经常变动等易造成失访的情况者；(7) 年龄小于18岁或大于70岁者；(8) 过敏体质者。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参考中华医学会消化内镜学分会于2004年2月7日讨论、统一的RE诊断及治疗指南(2003年)[9]，具有烧心、反酸、胸痛等临床表现，同时内镜检查可见食管黏膜充血、水肿、糜烂或溃疡形成，即可诊断。

1.2.2 中医证型制定标准 参照2002年5月《中药新药临床研究指导原则》[10]修改制定。其中反酸、烧心、胸痛为RE基本症状，反酸、烧心、脘腹胀闷、口渴少饮、便溏不爽、恶心欲吐、口干口苦、口浊、舌苔黄腻等9症用于反映湿热证；胸痛、背痛、舌质紫暗舌体瘀斑瘀点等3症用于反映血瘀证。除RE基本症状，湿热证≥3项(舌象必备)、血瘀证≥2项(舌象必备)即可诊断为湿热血瘀证。

1.3 样本量计算与随机化

奥美拉唑治疗RE的有效率约为62%，根据前期的研究结果，本研究红藤棱莪煎预期治疗有效率为95%。假设失访率为10%，计算试验样本量为60例，试验组、对照组各为30例。对2012年8月至2015年2月RE患者采用随机数字表法进行随机分组。本研究采用单盲的方式进行，合格的受试对象同意进入试验时才能打开密不透风的信封，按照信封的指示使受试对象接受相对应的处理措施。

1.4 干预实施

治疗组开展为期1个疗程8周的红藤棱莪煎治疗。红藤棱莪煎基本组方：红藤30 g，三棱10 g，莪术10 g，三七粉3 g，银花15 g，公英30 g，败酱草30 g，海螵蛸20 g，川贝粉4 g，瓦楞子20 g，黄连10 g，吴茱萸3 g，清半夏9 g。加减：呃逆嗳气明显，加旋复花10 g，生赭石20～30 g；两胁胀痛，情志不舒，加白梅花10 g，玫瑰花10 g，青皮6～10 g或合入四逆散；湿热重者，加生薏米30 g，竹叶10 g，白豆蔻6～10 g；气虚明显者，加生黄芪15～30 g,党参10～15 g。煎服方法:本医院中药煎药室统一代煎，每付药煎150 m1×2袋，早晚各1袋温服。对照组口服奥美拉唑肠溶胶囊(常州四制药有限公司生产，国药准字：H10950086)20 mg，每日早晚各1次，早晚餐前空腹服用8周。

1.5 观察指标

1.5.1 社会人口学特征 包括患者的性别、年龄、病程等。

1.5.2 RE症状及中医证候指标 包括烧心、反酸、胸痛、脘腹胀闷、口渴少饮、便溏不爽、恶心欲吐、口干口苦、口浊、舌苔黄腻、背痛、舌质紫暗、舌体瘀斑瘀点等，并对各指标按无、轻、中、重分别记0、1、2、3分。

1.5.3 胃镜观察 两组于治疗前及治疗后8周常规行胃镜观察。RE的胃镜诊断采用洛杉矶分类标准[11]进行分级，按正常、A级、B级、C级、D级分别记0、1、2、3、4分。A:食管黏膜有破损但无融合，病灶长径<0. 5 cm。B:食管黏膜有破损但无融合，病灶长径>0.5 cm。C:食管黏膜有破损且有融合，范围<食管周径的75% 。D: 食管黏膜有破损且有融合，范围>食管周径的 75% 。治疗前及疗程结束后各检测 1 次。

1.5.4 肝、肾功能，血、尿、便常规检测及心电图检查 治疗前及疗程结束后检测 1 次。同时观察用药期间有无明显不良反应。

1.6 质量控制

在开始正式的试验之前，为减少患者失访，向患者详细介绍参与本研究获得的好处，并签署知情同意书；试验过程中严格按照单盲的原则进行，即患者本人不知分配到哪一个组；为提高患者的服药依从性，每周通过电话随访患者的服药情况，并告知患者按要求服药的好处。

1.7 统计学处理

DID模型公式如下：

Yit=β0+β1×Groupit+β2×Timeit+β3×Groupit×Timeit+γXit+εit

其中，Yit为被解释变量，比如症状指标得分、疗效等；Groupit和Timeit分别代表干预分组和干预前后的虚拟变量；Groupit×Timeit是干预分组和干预前后虚拟变量的交互项；β0表示常数项(截距项)，β1和β2分别表示Groupit和Timeit的系数，交互项的系数β3即为干预对症状指标得分或疗效的净效应；Xit为控制变量，比如性别、年龄和病程，γ为控制变量的系数；i为0代表对照组，i为1代表干预组，t为0代表干预前，t为1代表干预后；εit表示随机误差项。具体见表1。

2 结 果

2.1 患者基本情况

本研究共计纳入研究对象60例，对照组在治疗过程中共有5例病例失访(2例由于服药后有不适症状，自行停药；2例由于服药2周缺乏疗效，退出试验；1例服药2周后出现急性呼吸道感染，停止服药)。最终治疗组30例，对照组25例。研究对象的基本情况见表2。两组研究对象的性别、年龄及病程的构成差异无统计学意义，且基线症状指标差异也无统计学意义。

表2 两组基线情况比较

2.2 干预前后症状积分的双重差分单模型分析

采用DID模型分析两组病例干预前后疗效得分差异的结果显示，治疗组和对照组胃镜积分、RE主要症状积分均比干预前有明显下降，说明两种药物都有明显的效果；进一步分析的DID结果显示治疗组症状积分均比对照组下降得多，治疗组胃镜积分、烧心、反酸、胸痛分别较对照组多下降0.31、0.61、0.61、0.97分，且差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组干预前后RE主要症状及胃镜积分的比较

采用DID模型分析两组病例干预前后证候得分差异的结果显示，两组病例的证候积分均比干预前有明显下降，说明两种药物都有明显的效果；进一步分析的DID结果显示干预组证候积分均比对照组下降得多，干预组烧心、反酸、胸痛、脘腹胀闷、口渴不饮、便溏不爽、恶心欲吐、口干口苦、口浊、舌苔黄腻、背痛、舌质紫暗舌体瘀斑瘀点分别较对照组多下降0.61、0.61、0.97、1.07、1.05、0.86、0.81、0.62、0.55、0.93、0.57、0.89分，证候总积分多下降9.54分，且差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组干预前后证候积分的比较 分

2.3 双重差分全模型分析

以RE主要症状总积分(烧心、反酸、胸痛积分之和)和胃镜积分作为因变量，以组别、干预前后、组别与干预前后的交互项为自变量，性别、年龄和病程作为协变量纳入双重差分模型进行回归分析。结果显示症状总积分干预前后的系数为-3.840(P<0.001)，说明干预后比干预前的症状总分平均下降3.840分；组别×干预前后的系数对症状积分产生明显的影响(β=-2.190，P<0.001)，治疗组的症状总积分在治疗后下降的幅度比对照组平均多2.190分。见表5。

以证候总积分作为因变量，以组别、干预前后、组别与干预前后的交互项为自变量，性别、年龄和病程作为协变量纳入双重差分模型进行回归分析。结果显示证候总积分干预前后的系数为-9.760(P<0.001)，说明干预后比干预前的症状总分平均下降9.760分；组别×干预前后的系数对症状积分产生明显的影响(β=-9.540，P<0.001)，干预组的证候总积分在治疗后下降的幅度比对照组平均多9.540分。见表6。

表6 RE证候及胃镜积分双重差分全模型回归分析结果

胃镜积分干预前后的系数为-1.32(P<0.001)，说明干预后比干预前的症状总分平均下降1.32分；从干预的系数结合交互项的系数来看，干预对胃镜积分没有明显的净效果，说明干预并不能切实改善胃镜积分。见表5。

表5 RE主要症状及胃镜积分双重差分全模型回归分析

另外，年龄(β=0.026，P=0.004)和病程(β=0.095，P=0.018)是RE主要症状积分的危险因素，说明随着年龄和病程的增加，RE的主要症状也在随之加重；年龄(β=0.014，P=0.002)也是胃镜积分的危险因素，说明随着年龄的增加，胃镜检查结果也在随之加重。见表5。

2.4 两组患者用药安全性及副作用评价

两组治疗前后肝、肾功能，血、尿、便常规及心电图检查均未见明显异常。

3 讨 论

本临床研究通过随机临床对照试验，对比红藤棱莪煎与奥美拉唑治疗RE患者的症状表现及胃镜结果，应用双重差分单模型进行分析，结果发现红藤棱莪煎能显著改善RE主要症状，干预前后烧心、反酸、胸骨疼痛等症状及胃镜积分均较奥美拉唑治疗有较大的改善。双重差分全模型结果显示，红藤棱莪煎对RE主要症状总积分的改善明显好于奥美拉唑(P<0.001)；但对胃镜积分的改善与奥美拉唑相比并未见显著差异。

两组治疗后中医证候疗效比较，双重差分全模型结果显示，红藤棱莪煎对RE证候总积分的改善明显好于奥美拉唑治疗组(P<0.001)。RE多见湿热、血瘀复合病机，这也与以往RE证型分布研究有一致性[7]。脾胃之湿热蕴蒸上逆，薰灼食管，导致食管黏膜充血、糜烂，患者多见反酸、烧心、口气秽浊、口干口苦、舌苔黄腻等湿热熏蒸之象，湿热阻滞气机可见脘腹胀闷、恶心欲吐等；湿热蕴久导致脉道受损，血行滞涩，形成瘀血，瘀血阻滞，不通则痛，可见胸痛、背痛，舌质暗、舌有瘀斑瘀点、舌下脉略增粗等征象。故清热祛湿、活血理气为治疗大法。方中红藤性味苦平，具清热解毒、活血消痈、祛湿止痛的功效，三棱、莪术化瘀兼有理气之功，三七散瘀活血、消肿定痛，银花、蒲公英、败酱草清热解毒，黄连、吴茱萸、清半夏泄热和胃降逆，海螵蛸、瓦楞子对症抑酸。

RE是一种上胃肠动力疾病，其患者下食管括约肌功能异常、食管体部清除力下降且约50%胃排空延缓[12]。本研究脘腹胀闷的疗效治疗组明显好于对照组，说明中药可以增强食管清除力，加快胃排空，方药中三棱、莪术不仅具有活血化瘀的作用，而且两药有助消化、改善胃动力的作用[13]。张锡纯[14]认为，“三棱、莪术能治心腹疼痛，胁下胀疼，一切血凝气滞之证。

在RE发病机制中，胃酸、胃蛋白酶一直被认为是引起食管损伤的主要因素，但是碱反流也不容忽视。十二指肠液、胆汁在RE的发生中起了重要作用。十二指肠内容物中胆盐、胰蛋白酶单独或同胃酸和胃蛋白酶一起均可导致食管炎[15]。结果说明单纯抑酸对碱反流效果不佳。有研究[16]表明，口苦与口腔唾液中的胆汁酸有关，所以口苦在一定程度上表明胆汁反流的存在。本研究治疗组口苦症状改善显著优于对照组，表明红藤棱莪煎可能具有一定程度地减轻或阻止胆汁反流的作用。

另外，本研究结果显示，年龄和病程是RE症状及胃镜积分的不利因素，说明高龄及久病与RE的病变严重程度有一定相关性，提示今后在中医治疗中要予以关注。

综上，红藤棱莪煎在改善RE主要症状及中医相关证候方面均好于奥美拉唑，在治疗RE中具有应用前景，值得今后进一步研究。