前列腺癌风险列线图预测模型的建立

李 菲，徐紫薇，路 帅，王 闯，陆 进

(蚌埠医学院 1.临床医学院；2.人体解剖学教研室，安徽 蚌埠 233030)

前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是一种严重影响男性健康的恶性生殖系统肿瘤[1]，据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)调查发现，PCa是美国男性发病率第一的恶性肿瘤，约为131/10万，占全美男性癌症发病率的6.3%；而在中国，PCa的发病率虽然较美国低，但随着社会发展以及人们生活方式的改变，该病的发病率和死亡率正呈现上升趋势[2]。有研究发现，截止2018年中国男性PCa的发病率已高达14/10万，占全部癌症发病率的4.2%，并且随着男性年龄的增长，该病的发病率以及恶性程度均会显著增高[3]。

目前，随着医学科学技术的进步，PCa筛查的准确度逐渐增高，有效降低了该病的发病率和死亡率。前列腺特异性抗原(prostate-specificantigen,PSA)是目前筛查PCa的重要的血清标志物，但特异度较低，不宜直接诊断前列腺癌[4-5]，仍有部分患者在确诊时已属晚期，失去治疗的最佳时期导致预后不良。因此，探索PCa早期诊断与预后的风险预测模型以及生物标志物，具有重要的临床意义。通过分析PCa患者的生化指标及其临床病理资料等建立PCa风险预测模型，有利于提高PCa早期筛查的准确性，并揭示PCa发病的危险因素，为临床PCa诊断以及预后风险判断提供重要参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源研究所用数据全部来源于临床医学科学数据中心(301医院)的《前列腺肿瘤数据集》的生化检查数据与临床病理检查数据。共有前列腺肿瘤相关临床数据3000例，其中PCa1259例、PCa合并前列腺增生(Benign prostatic hyperplasia,BPH)335例、单纯BPH1406例。

1.2 数据处理方法因数据存在异常值、缺失值以及低质量等问题，故对原始数据进行处理。首先，合并PCa与PCa伴BPH为PCa组(赋值=1)，无PCa的为BPH组(赋值=0)；其次，由于缺失值的存在，因此删除缺失严重的的字段，最终保留的字段有编号、结果标签、年龄、性别、身高、体重、血清白蛋白、ALP、CK-MB、fPSA、tPSA、钠、钙、氯化物、无机磷、游离钙、乳酸脱氢酶、CK、肌酐、血清尿酸、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、钾；最后，对保留的字段存在缺失值的情况采用最大期望算法(Expectation-Maximization algorithm，EM)进行缺失值填补[6]。处理后的数据共有病例2710例，其中BPH组1253例，占46.24%；PCa组1457例，占53.76%。删除标准：(1)异常值数据；(2)字段值缺失严重；(3)病例字段缺失值严重。具体的变量赋值与基线资料描述如下表，见表1、表2。

表1 前列腺肿瘤相关临床数据变量赋值信息

表1续表

表2 前列腺肿瘤临床相关数据的基线资料 [n(%)]

表2续表

1.3 统计分析方法采用SPSS 25.0统计学软件对处理后的数据进行分析，计数资料以例(n)或百分比(%)描述，采用单因素卡方检查，再对变量进行多因素logistic回归分析，并计算变量的95%可信区间；以P<0.05为差异有统计学意义。此外，采用R(R3.6.3)软件包，应用rms程序包，建立风险列线图预测模型并验证。

2 结果

2.1 两组数据的单因素分析结果通过对两组数据资料进一步分析发现两组患者的年龄、BMI、ALP、CK-MB、fPSA、甘油三酯的比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；而两组患者的tPSA、血清白蛋白、钠、钙、氯化物、无机磷、游离钙、乳酸脱氢酶、CK、肌酐、血清尿酸、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、钾的比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 单因素分析结果

表3续表

表3续表

2.2 两组数据的多因素logistic回归分析结果对两组患者的数据进行多因素logistic回归分析发现，年龄、BMI、CK-MB、fPSA、甘油三酯的比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；是PCa发病的独立危险因素，而两组患者的ALP的比较，差异不具有统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 多因素logistic回归分析结果

表4续表

2.3 前列腺癌风险列线图预测模型的建立PCa风险列线图模型的研究基于年龄、BMI、CK-MB、fPSA、甘油三酯5项独立危险因素与ALP、CK和tPSA等重要风险因素(图1)，并对该模型进行验证(图2)，预测结果与实际情况基本一致，证明分析得到的列线图预测模型具有较好的预测能力。

图1 前列腺癌风险列线图预测模型的建立

图2 前列腺癌风险列线图模型预测的验证

3 讨论

列线图是一种整合多项预测指标，通过建立多因素回归分析之后在同一平面绘制具有参考线图形的分析方法，不仅可以预测指标的结局，同时还可明确各预测指标之间的相互关系[7-8]。自2006年Ficarra[9]第一次将列线图应用于肿瘤转移风险预测以来，国内外诸多研究者进一步开拓了此方法的应用领域。目前，该研究方法在临床上得到快速的应用，并取得较为理想的预测效果。本研究通过分析PCa患者的生化指标与临床病理资料，筛选出PCa的发病危险因素，同时建立风险列线图预测模型，以期为临床PCa患者的早发现、早诊断和早治疗提供重要依据。

虽然PCa的风险因素有多种，比如吸烟、饮酒、环境与遗传因素等，但通过对前列腺肿瘤相关临床数据分析发现，年龄、BMI、CK-MB、fPSA、甘油三酯是PCa的独立危险因素。有学者通过分析认为，PCa以60岁以上的老年男性为主，随着年龄的增长PCa的发病率与恶性程度也会增高，预后更差，而且国内外学者对此看法相同[10-13]。然而，另有研究者通过分析欧美国家糖尿病伴PCa的患者发现，其发病率和死亡率较低，并且两者呈负相关，但亚洲人群的研究结果却与此结论相反[14-16]。尽管如此，年龄仍被公认是男性PCa发病的重要影响因素。所以，对于老年男性，有必要定期进行PCa筛查。

甘油三酯的增高与大多数人类疾病密切相关。而在本研究中，高甘油三酯与PCa患病风险明显相关(P<0.05)。有研究者通过分析大宗临床病例发现，高水平的甘油三酯与PCa发病率显著正相关，且PCa细胞的侵袭性更强，进展速度更快，患者预后更差。而这一结果可能与甘油三酯在PCa的发生发展中扮演重要的作用有关，但目前其发挥的具体作用机制尚不清楚，还需深入研究才能证实[17-18]。然而，也有研究者的分析结果表明两者无明显相关性[19]。此外，高水平的甘油三酯常与BMI增高显著相关[20]。所以，BMI增高同样也是PCa的危险因素，这与本研究的结果一致。美国预防服务工作队(USPSTF)就强烈建议75岁以上的老年男性，如BMI大于25，需要定期进行PCa筛查[21-22]。但是，也有研究者认为BMI高的患者体内的雄激素较雌激素水平低，而PCa是一种雄激素高度依赖性恶性肿瘤，所以BMI增高具有防御PCa的保护性作用[23]。所以，目前大部分研究者认为BMI与甘油三酯增高是PCa发病的危险因素，而且两者常相互关联、共同作用。所以，老年肥胖患者更需要定期进行PCa筛查。

目前，临床上应用最广泛的筛查PCa的肿瘤标志物是PSA，其实早在20世纪90年代PSA就应用于临床PCa的筛查与诊断[24]。PSA的主要的产生部位是前列腺腺泡上皮细胞，本质是一种丝氨酸蛋白酶，主要受雄激素受体的调控。血液中tPSA包括结合PSA(combined-PSA,cPSA)和fPSA两种形式，且以cPSA为主。正常人血液中的PSA由于受到自身蛋白酶水解与激素的调节，含量非常低；一旦PCa发生，蛋白酶水解与激素灭活作用相对减弱，其含量会迅速增高且持续不下。本研究通过分析发现，fPSA是PCa的独立危险因素，较BPH高，可以用于PCa的筛查与诊断。这可能是因为前列腺正常的上皮-血管屏障遭到破坏，以至于大量的PSA入血，蛋白酶与激素的灭活作用有限，从而造成fPSA增高[25]。但是，并不是只有PCa发生才会导致大量PSA入血，BPH以及前列腺炎和其他临床技能操作同样也会破坏上皮-血管屏障，导致血中PSA的升高。只是PCa发生时，PSA会持续升高不下。也正因此，血清PSA的检查特异性较低，容易出现误诊以及漏诊。然而，其敏感性较高，且PSA具有非常高的器官特异性。因此，其在临床PCa的筛查和诊断中具有重要的价值。CK-MB是用于诊断心肌梗死的特异性标志物，目前是临床应用最为广泛的判断心肌损伤的指标[26]。但有学者认为在患恶性肿瘤的病人血清中其表达明显升高，这其中就包括PCa[27]。本研究发现，PCa患者血中CK-MB显著增高，是其发病的独立危险因素。这一结果的出现，一方面可能是因为PCa的肿瘤细胞与患者免疫系统的相互作用，导致其增高；另一方面也可能是因为PCa的肿瘤细胞侵犯到患者的心肌所导致的。因此，检测患者血清中CK-MB的表达水平，对PCa的早期筛查及诊断同样具有重要的临床意义。

综上所述，通过对前列腺相关临床数据的分析，筛选出导致其发病的5种独立危险因素(年龄、BMI、CK-MB、fPSA、甘油三酯)与ALP、CK和tPSA等重要风险因素，同时利用其进行风险列线图预测模型建立及验证，结果显示良好的预测能力。因此，临床医护人员可以根据筛选出的危险因素及建立的列线图对患者进行PCa风险评估，以便做到早发现、早预防和早治疗的目的，减少PCa的转移发生及患者的死亡率。但由于数据集存在缺失值、无效值以及错误数据，以及后期对数据的删除和插补，这些均会影响数据的分析结果。故该风险列线图预测模型能否在临床上被广泛的推广应用，还需今后进一步的验证。