持续循环腹腔热灌注化疗治疗Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌

董慧潇，容佩妍，黄静琳

(肇庆市第一人民医院妇产科，广东 肇庆 526000)

腹腔热灌注化疗是腹盆腔肿瘤辅助治疗措施，化疗药物灌注进入腹盆腔内，直接作用于肿瘤病灶，迅速在局部形成有效药物浓度，杀伤肿瘤细胞，同时，热灌注的高温还可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，促进肿瘤细胞的凋亡[1-2]。相关的研究显示，提高肿瘤细胞的减灭率，有助于提高卵巢癌患者的中位生存时间[3]。化疗是晚期卵巢癌患者的主要治疗手段，尽可能精准杀伤肿瘤细胞，对抑制肿瘤的复发和转移，改善患者的生活质量和生存时间有重要的意义。晚期卵巢癌患者往往存在腹盆腔内多发、难以手术清除的肿瘤播散及种植转移病灶，而化疗方案则是清除散在微小癌灶，降低复发风险的重要措施[4]。由于腹膜-血浆屏障的存在，全身静脉化疗难以在腹盆腔内形成足够的药物浓度，影响对腹盆腔内肿瘤的杀伤效果[5]。本研究探讨持续循环腹腔热灌注化疗对Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌的治疗效果和生活质量的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年6月至2020年9月间的50例接受卵巢癌减灭术治疗的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，以随机数字表法分为观察组和对照组各25例。观察组中，患者年龄43～67岁，平均(57.81±10.53)岁，浆液性癌12例，黏液性癌8例，子宫内膜样癌3例，透明细胞癌2例，FIGO卵巢癌肿瘤分期III期20例，IV期5例；对照组中，患者年龄42～70岁，平均(54.31±10.95)岁，浆液性癌11例，黏液性癌7例，子宫内膜样癌4例，透明细胞癌3例，FIGO卵巢癌肿瘤分期III期19例，IV期6例。两组患者一般资料对比，差异没有统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：符合卵巢上皮性癌的病理诊断，且肿瘤分期为III～IV期，对本研究知情同意者。排除标准：合并心肺等重要脏器功能不全等不能耐受化疗治疗者；合并严重腹腔粘连等具有腹腔热灌注化疗禁忌症者；已经接受化疗等抗肿瘤治疗者；已经发生肿瘤远处转移或者合并其他恶性肿瘤者；预期生存时间少于半年者；对本研究所用药物过敏者；自动出院、依从性差等不能配合完成本研究治疗及随访者。本研究符合赫尔辛基宣言，并通过医院伦理审查。

1.3 研究方案两组患者均在完成卵巢癌减灭术后7 d开始常规给予静脉化疗。化疗方案为：顺铂(江苏豪森药业有限公司，批号：601201203)20 mg/m2+依托泊苷(齐鲁制药海南有限公司，批号：DB1K0019)80 mg/m2，每次化疗时间间隔为3周，共化疗6次。观察组在上述方案的基础上，于术后第1天给予持续循环腹腔热灌注化疗。灌注液为生理盐水4 L+顺铂90 mg，灌注液温度为43 ℃，灌注速度为500 mL/min，治疗时间为1 h。治疗结束后，将60 mg顺铂注入腹腔中，并夹闭灌注管24 h后再放开。灌注管夹闭后嘱患者适当变动体位，以促进药液在腹腔内充分扩散。

1.4 观察指标根据实体瘤疗效评价标准[6]，肿瘤控制情况：完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，病理淋巴结直径小于10 mm；部分缓解(PR)：肿瘤长径较治疗前缩小超过30%；疾病进展(PD)：肿瘤长径较治疗前增大超过20%或者发现新病灶；疾病稳定(SD)：肿瘤长径变化介于PR与PD之间。肿瘤控制率=(CR+PR)/总例数×100%。腹水控制情况：CR：腹水完全消失，症状持续缓解超过1个月；PR：腹水减少超过50%，症状持续缓解超过1个月；SD：腹水减少不足50%，症状有所缓解；PD：腹水、症状无明显改善或者加重。腹水控制率=(CR+PR)/总例数×100%。对比两组患者完成治疗1个月后的肿瘤控制情况、腹水控制情况；对比两组患者治疗前后CA125、HE4水平及生活质量的变化。CA125、HE4采用全自动免疫分析仪进行检测。生活质量采用卵巢癌生存质量量表(FACT-OV4)[7]进行评估，量表包括情感状况、附加灌注、生理状况、社会-家庭状况、功能状况5个维度，其中前三个维度得分越高说明生活质量越差，后两个维度则相反。该量表中文版经过国内评估，证实具有良好的信度、效度[8-9]。对比两组患者的不良反应发生情况。

1.5 统计学分析采用SPSS 21.0进行分析，符合正态分布的计量资料采用“均数±标准差”表示，行t检验，计数资料以[n(%)]表示，行卡方检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肿瘤控制情况的对比观察组患者的肿瘤控制率显著高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者肿瘤控制情况的对比[n(%)]

2.2 两组患者腹水控制情况的对比观察组的腹水控制率高于对照组，但差异没有统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者腹水控制情况的对比[n(%)]

2.3 两组患者CA125、HE4水平的对比两组患者治疗后的CA125、HE4水平均显著低于治疗前(P<0.05)；观察组治疗后的CA125、HE4水平均显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者CA125、HE4水平的对比

2.4 两组患者不良反应的对比两组患者不良反应发生率对比，差异没有统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者不良反应的对比[n(%)]

2.5 两组患者FACT-OV4评分的对比两组患者治疗后FACT-OV4各维度评分均较治疗前显著改善(P<0.05)；观察组治疗后情感状况、附加关注、生理状况评分均显著低于对照组，而社会-家庭状况、功能状况评分显著高于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者FACT-OV4评分的对比

3 讨论

卵巢癌是严重威胁女性身体健康的恶性肿瘤，流行病学调查显示，卵巢癌的发病率、死亡率具有上升的趋势[10]。卵巢癌患者早期无特异性临床表现，多数患者在中晚期才获得确诊，此类患者多存在腹盆腔内广泛、散在肿瘤病灶，无法通过手术彻底清除，而全身静脉化疗难以在腹盆腔内形成理想的药物浓度，达不到对肿瘤细胞的理想杀伤效果，治疗难度极大。局部化疗措施因其可迅速在病灶周围形成理想药物浓度，同时可减少全身静脉化疗的不良反应，在处理腹盆腔内广泛、散在肿瘤转移病灶上具备良好的优势[11]。持续循环腹腔热灌注化疗是利用热效应和化疗药物对肿瘤细胞的双重杀伤作用，以提高腹盆腔肿瘤的治疗效果。

在本研究中，观察组的肿瘤控制率显著高于对照组，这说明持续循环腹腔热灌注化疗可进一步提高Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌的治疗效果。热灌注化疗除了有化疗药物对肿瘤细胞的直接杀伤作用外，高温可促使肿瘤细胞产生热休克蛋白，进而诱导机体通过免疫应答，杀伤肿瘤细胞，而相对于肿瘤细胞，正常细胞对高温的耐受更好[12-13]。2019年的腹腔热灌注化疗专家共识认为，43 ℃持续1 h可对肿瘤细胞产生不可逆的损伤，而正常细胞可耐受47 ℃持续1 h[14]，因此，采用43 ℃热灌注化疗可利用热效应杀伤肿瘤细胞，同时避免损伤正常细胞。随着热灌注技术的不断改进，对灌注液温度的掌控越来越精确，可有效减少灌注液温度波动而影响治疗效果。正是通过热效应和化疗药物的双重杀伤作用，提高腹腔内散在肿瘤病灶的清除效果，从而降低患者肿瘤复发、转移的风险。

晚期卵巢癌患者大多合并腹腔积液，导致腹部膨隆、呼吸困难、食欲不佳等症状，严重影响患者的生活质量，甚至导致患者死亡，而卵巢癌合并恶性腹腔积液的治疗确实十分棘手[15]。本研究观察组治疗后腹水的控制效果优于对照组，但可能由于本研究样本量较小，差异没有统计学意义。患者腹水得到更加有效的控制将有利于改善其腹胀、呼吸困难等腹盆腔相关症状、体征，促进患者生活质量的改善，同时也可增强患者的信心，促使其更为积极配合临床治疗。本研究的结果也表明，观察组治疗后FACT-OV4各维度评分较对照组显著改善，说明观察组患者的生活质量得到更加显著的提高。这主要与临床疗效的提高显著缓解了患者的临床症状，减少了卵巢癌对患者的生活、社交等的影响有关。

晚期卵巢癌患者常出现CA125、HE4的高表达，且上述两个指标的表达水平与卵巢癌病情演变密切相关，对病情的预后有重要的预测价值[16]。两组患者经治疗后的CA125、HE4表达均显著降低，但观察组治疗后CA125、HE4降低更为显著，这说明持续循环腹腔热灌注化疗更能促进肿瘤细胞凋亡，降低卵巢癌标志物的表达，有助于患者预后的改善。高温的灌注液可促使肿瘤细胞膜通透性改变，有助于化疗药物进入肿瘤细胞内，杀伤肿瘤细胞，促使其凋亡[17]。两组患者在不良反应发生率的对比上，差异没有统计学意义，这说明持续循环腹腔热灌注化疗并不会增加全身静脉化疗的不良反应，具有良好的安全性。

综上所述，持续循环腹腔热灌注化疗可显著提高Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者的肿瘤控制率和恶性腹水的治疗效果，改善患者的生活质量，且具有良好的安全性。