基于最佳证据的癌症患者化疗所致周围神经毒性循证护理方案的构建

别敏娟，向艳华，张高鹏，胡君娥，陈红宇

（1 荆州市第二人民医院内3 科；2 荆州市中心医院肿瘤科；3 荆州市中心医院行政部门，湖北荆州，434020）

2018年全球癌症统计数据表明全球癌症新发病例1810 万例，中国癌症新发病例380.4 万例，占全球癌症新发病例的21.0%［1］。化疗是目前癌症治疗最主要的非手术治疗方法之一，而所有化疗药物在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，也会给正常组织器官带来一定的毒性作用或损伤。其中，化疗所致周围神经毒性 （chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是临床常见的药物剂量限制性不良反应，主要指使用抗肿瘤药物后感受到或体验到与化疗相关的不良反应症状群，主要表现为手足麻木、刺痛、乏力、对冷热刺激后温度敏感性增加等，可引发跌倒、生活自理困难及体位性低血压、心血管功能失调或消化道功能紊乱等［2］。流行病学研究显示［3］，CIPN 发生率为74.02%，化疗所致周围神经毒性患者较非化疗所致周围神经毒性的患者每年平均高出2 百万美元的医疗保健费用［4］。国外针对化疗所致周围神经毒性主要集中于评估非药物干预、药物治疗［5］、对护理人员开展教育培训等，国内对化疗所致周围神经毒性的研究多采用中医护理技术进行管理。研究表明［6］，传统中药针刺、 熏洗等方法均可降低化疗所致周围神经毒性的发生率。美国肿瘤协会于2009年规定化疗所致周围神经毒性是肿瘤护理应重点关注的方向之一，并于2014年颁布成人肿瘤患者化疗所致周围神经毒性的预防和管理临床实践指南，但国内关于化疗所致周围神经毒性的循证实践报道较少，未有具体可借鉴的系统化的规范化流程和方法，而临床迫切需要科学的循证护理方案来指导临床实践。因此，本课题旨在针对化疗所致周围神经毒性这一具体临床问题为出发点，通过文献回顾，探索以循证护理为基础的具体可落地的干预措施，构建基于最佳证据的化疗所致周围神经毒性的循证护理方案，以降低化疗所致周围神经毒性的发生率，提高患者的生活质量，现将方法和结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 问题的确定

本研究根据复旦大学循证护理中心的循证问题确立工具构建循证问题。

①证据应用的目标人群（population，P）：确诊为癌症拟行化疗的患者。②干预措施（interventions，I）：症状评估；运动疗法；中药足浴治疗；健康教育。③证据应用的实施者（professional，P）：医生、护士。④结局（outcomes，O）：周围神经毒性的发生率；周围神经毒性的严重程度；医生、护士对相关知识的认知；周围神经毒性的评估和管理流程及规范。⑤证据应用场所（setting，S）：某三级甲等医院肿瘤科一病区。⑥证据资源的类型 （type of evidence，T）： 临床实践指南、 系统评价、Meta 分析、证据总结、实践推荐。

1.2 检索策略

（1）检索资源：计算机检索UpToDate，BMJ 临床实践（BMJ Best Practice），英国国家卫生与临床优化研究所（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）），加拿大安大略注册护士协会（Registered Nurses Association of Ontario，RNAO），美国国家综合癌症网 （National Comprehensive Cancer Network，NCCN），美国国立指南库（National GuidelineClearinghouse，NGC），Cochrane Library，JBI Ovid，PubMed，中国期刊全文数据库（China National KnowledgeInfrastructure，CNKI），万方数据库（Wanfang Data） 从2014年1月至2019年10月所有公开发表的文献。

（2）英文检索策略：①指南、证据总结和推荐实践的检索式：（peripheral neuropathy or CIPN or chemotherapy -induced peripheral neuropathy） and（cancer or tumor or neoplasms （MeSH terms）） and（guideline or practice guideline or consensus or routine or recommendation or summary or evidence summary or practice recommendation）。②系统评价的检索式：（peripheral neuropathy or CIPN or chemotherapy -induced peripheral neuropathy） and （cancer or tumor or neoplasm）and （Meta-analysis or systematic review or Meta-analysis and systematic review）。

（3）中文检索策略：①指南、证据总结和推荐实践的检索式：（周围神经毒性或周围神经病变或CIPN）和（癌症或肿瘤）和（指南或临床实践指南或指引或常规或共识或推荐）。②系统评价的检索式：（周围神经毒性或周围神经病变或CIPN）和（癌症或肿瘤）和（系统评价或Meta 分析或Meta 整合）。

1.3 文献的纳入和排除标准

纳入标准：文献类型为指南、证据总结、实践推荐、专家共识、系统评价；发表类型为5年内中英文文献；年龄>18 岁。排除标准：不能获取全文；内容重复的文献；信息不全的指南、证据总结、推荐实践和专家共识或以上证据的摘要；研究内容为某单一药物的系统评价。

1.4 文献质量评价标准

1.4.1 指南的质量评价标准 指南的质量评价工具为英国2012年更新的《临床指南研究与评价系统》（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation AGREE Ⅱ）［7］。该评价系统共包括6 个维度，23 个条目，评价人员依据同意程度对各个条目进行打分，得分为1～7 分，每个维度得分为该领域内条目分数的总和，并标准化为该领域可能的最高分数的百分比。计算方法即：该领域最大可能分值=很同意×条目数×评价者数；最小可能分值=很不同意×条目数×评价者数；该领域的标准化百分比=（获得的分值总和-最小可能分值）／（最大可能分值-最小可能分值）×100%。

1.4.2 系统评价和Meta 分析的质量评价标准 系统评价的质量评价工具为 （assessment of multiple systematic reviews，AMSTAR）［8］。该评价系统包括是否提供前期设计方案，纳入研究的选择和数据提取是否具有可重复性等11 个条目，各条目的评价选项为“是、否、不清楚、不适用”。

1.4.3 专家意见和专业共识类文章的质量评价标准专家意见和专业共识类文章的质量采用澳大利亚JBI 循证卫生保健中心（2016）对专家意见和专业共识类文章的质量评价工具进行评价［9］。该评价系统包括是否明确标注观点，观点是否来源于该领域有影响力的专家等6 个条目，各条目的评价选项为“是、否、不清楚、不适用”。

1.4.4 证据总结的质量评价标准 证据总结、 实践推荐、临床决策追溯原始文献，根据原始文献的类型选择相应的评价工具进行评价［9］。本研究纳入的证据总结（chemotherapy: neuropathy management）来源于2 篇综述［10-11］，4 篇系统评［12-15］，1 篇指南［5］。综述采用采用澳大利亚JBI 循证实践中心的专家共识标准［9］进行评价，系统评价采用AMSTE-R 进行评价，指南是本研究纳入的指南，不重复进行评价。证据总结（Chemotherapy: Exercise During）追溯原始文献为1 篇系统评价［16］，采用AMSTER 进行评价；1 篇随机对照研究［17］，采用澳大利亚JBI 循证卫生保健中心对RCT 的真实性评价工具进行评价。实践推荐（chemotherapy: neuropathy management）按澳大利亚JBI 循证实践中心的专家共识标准进行评价。临床决策（prevention and treatment of chemotherapyinduced peripheral neuropathy）来源于3 篇随机对照研究［18-20］，采用澳大利亚JBI 循证卫生保健中心对RCT 的真实性评价工具进行评价，1 篇类实验性研究［21］，采用澳大利亚JBI 循证卫生保健中心对类实验性研究的真实性评价工具进行评价，1 篇指南为本研究纳入的指南，不重复进行评价。

1.5 文献质量评价

纳入文献分别由2 名护理研究生 （2 名护理研究生均为复旦大学循证护理培训班第18 期学员）独立进行评价，如意见不一致，则邀请第三方或者循证导师（导师主持过复旦大学循证护理课题并结题）进行评价，本课题小组合议文献是否应该纳入。当证据结论冲突时，本课题小组遵循循证证据优先，国内证据优先，高质量证据优先，近期发表优先。

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况

本研究小组通过全面检索文献，仔细阅读文献，严格按照文献的纳入、排除标准筛选文献，最终纳入9 篇文献，其中临床决策1 篇［22］，指南1 篇［5］，证据总结2 篇［23-24］，实践推荐1 篇［25］，系统评价3篇［26-28］，Meta 分析1 篇［29］。

2.2 评价结果

2.2.1 指南的质量评价结果 本研究共纳入1 篇指南［5］，由4 人独立进行评价，各领域标准化百分比为：范围和目的的69.4%，参与人员70.85%，严谨性79.6%，清晰性65.6%，应用性66.7%，独立性68.8%。指南质量较高，推荐使用该指南。

2.2.2 系统评价的质量评价结果 本研究评价9篇系统评价，5 篇［14-16，26-28］文献除条目4“发表情况是否已考虑在纳入标准中，如灰色文献”评价为“不清楚”外，其余各条目评价均为“是”，质量较高；1 篇文献［12］除条目3“是否实施广泛全面的文献检索”评价为“否”，条目4“发表情况是否已考虑在纳入标准中，如灰色文献”评价为“不清楚”外，其余各条目均评价为“是”，质量较高；1 篇文献［13］除条目3“是否实施广泛全面的文献检索”评价为“不清楚”，条目4“发表情况是否已考虑在纳入标准中，如灰色文献”评价为“不清楚”外，其余各条目均评价为“是”，质量较高。2 篇文献［28-29］除条目4“发表情况是否已考虑在纳入标准中，如灰色文献”和条目11“是否说明相关利益冲突，应清楚”评价为“否”外，其余各条目均评价为“是”，质量较高，予纳入。

2.2.3 RCT 的质量评价结果 本研究一共评价4篇RCT，1 篇文献［17］除条目2“是否做到分配隐藏”和条目5“是否对干预者实施盲法”评价为“否”，条目6“是否对结果测评者实施盲法”评价为不清楚外，其余各条目均为“是”；1 篇文献［18］除条目2“是否做到了分配隐藏”，条目5“是否对干预者实施盲法”及条目6“是否对结果测评者实施盲法”评价为不清楚，其余条目均为“是”；1 篇文献［20］除条目2“是否做到了分配隐藏”及条目5“是否对干预者实施盲法”及条目6“是否对结果测评者实施盲法”评价为“否”，其余条目均为“是”；1 篇文献［19］除条目2“是否做到了分配隐藏”和条目5“是否对干预者实施盲法”评价为不清楚外，其余各条目均为“是”，3 篇文献整体质量较高，予纳入。

2.2.4 类实验性研究的质量评价结果 本研究纳入的1 篇类实验性研究［21］来自于临床决策追溯的原始文献，所有条目评价均为“是”，质量较高，予纳入。

2.2.5 专家共识的质量评价结果 1 篇实践推荐［25］及2 篇文献综述［10-11］按照专家共识类意见进行评价，3 篇文献［10，11，25］除条目1“是否明确标注了观点对的来源”及条目2“观点是否来源于该领域有影响力的专家”评价为“不清楚”，及条目6“所提出的观点与以往文献是否有不一致的地方”评价为“否”外，其余各条目均为“是”，予纳入。

2.3 证据汇总

本课题小组纳入的证据来源于1 篇临床决策［22］，1 篇指南［25］，2 篇证据总结［23-24］，1 篇实践推荐［25］，3篇系统评价［26-28］，1 篇Meta 分析。因文献来源的机构不同，本课题小组统一采用2014 版的JBI 证据预分级［30］及推荐级别系统，对纳入证据进行评价及等级划分，共汇总32 条证据，包括评估、预防、管理等3 个维度，具体见表1。

表1 纳入文献的一般情况

2.4 专家评定

本证据应用项目团队依据课题具体情况筛选评定人员，纳入的评定人员主要为证据应用利益相关的人群，并同时考虑该评定人员意见的可靠性。组织专家独立对评定表中的每条证据的FAME 属性（可行性、适宜性、临床意义和有效性）进行评价并给出是否推荐的总体评价，最终纳入19 条最佳证据，具体见表2。

表2 癌症患者化疗所致周围神经毒性证据总结

2.5 拟定与修订方案

本研究团队在编写基于最佳证据的癌症患者化疗所致的周围神经毒性评估和管理的循证护理方案中，充分考虑专家的意见，专家意见具体如下。

2.5.1 评估方面 1～7 条证据均指出评估的重要性，2016年JBI 实践推荐指出，针对肿瘤患者推荐使用化疗所致周围神经毒性评估工具NCI-TCT 和TNS 量表，2017年JBI 证据总结未推荐具体的评估工具，推荐化疗患者定期进行神经功能评估。但目前国内外仍没有评估工具的黄金标准，需临床根据具体情况选择适宜的评估工具。专家一致认为，评估工具不仅需要全面反映患者的真实情况而且需要方便，高效，适合临床，便于变革。同时应动态评估，及时反馈，保证评估的连续性和完整性，从而能早期干预。因此，专家认为，患者入院后由医护人员共同采用化疗所致周围神经毒性评估工具NCI-TCT4.0 对患者进行首次评估，了解患者的基线状态。化疗所致周围神经毒性以感觉神经受损为主，而感觉神经受损主要表现为麻木、刺痛等症状，这些症状及体验是患者内心真实的感受，仅仅依靠医生的专业判断尚不能全面、深刻的反映，且研究认为，相比医师的评估，患者自评性量表更能反映化疗所致周围神经的发生及严重程度［31］。因此，专家认为应纳入患者自评性量表，但TNS 量表为复合型量表，不仅包括患者自评部分，还包括专业的神经系统检查，考虑到目前科室护理人员周围神经毒性相关知识较匮乏，神经系统知识不足，科内护理工作繁忙，为避免护理人员的抵触或畏难情绪，专家建议，纳入患者自评性量表。推荐使用我国学者王悦汉化版CIPNAT 量表［32］，该表信效度较高。化疗所致周围神经毒性评估工具CIPNAT量表［32］由美国学者TOFTHAGEN 教授开发，已被译为多个版本在不同国家使用，有一定的临床应用价值。

表3 化疗所致周围神经毒性预防护理方案的最佳证据总结

2.5.2 预防方面 ①中药浴足疗法：研究［33］指出，奥沙利铂的剂量限制性毒性反应发生率为85%～95%，属于中医学“血痹”范畴，表现为肢体末端感觉异常，可有痛性痉挛，常常遇冷诱发，患者常表现为极度痛苦，不能良好的工作和生活。因此，预防则尤为重要。系统评价［28］表明，中药外洗可降低奥沙利铂所致周围神经毒性的发生率，推荐临床科室应用。专家认为中药外洗方案必须具体、可操作性强，方便临床医务人员的应用。因此，证据应用项目团队中的中医肿瘤副主任医师与本院中药房沟通协商后，采用本院中药协定处方基础方（黄芪桂枝五物汤）预防化疗所致周围神经毒性，该药具体由黄芪30g、桂枝10g、白芍30g、生姜10g、大枣15g 组成，建议患者采用该药泡洗手足，加热水至1000mL，温度37℃，从入院开始泡洗，每日2次，每次30min。

②锻炼方案：JBI 证据［24］指出所有癌症患者都应锻炼，可减少癌症相关症状。系统评价［29］也指出，锻炼可预防周围神经毒性的发生率。北京中医药大学护理学院［34］发表关于癌症患者体内活动证据总结指出，癌症患者在治疗期间或治疗结束后进行体育锻炼是安全的，虽然国外癌症幸存者体力活动多采取有氧运动与抗阻运动相结合的方式，仍可借鉴国外高质量研究的研究设计方法将运动方式调整为受众广泛、易于推广的八段锦、太极等传统有氧运动项目。因此，专家结合所在医院的具体情况认为科室六楼天台可供患者进行八段锦锻炼，推荐国家体育总局推出的全民健身项目八段锦，患者入院后每天一次学习和锻炼。

2.5.3 管理方面 对医护人员开展教育培训，可有效降低或减少周围神经毒性的损害，减轻患者的痛苦。专家认为，科内护理人员循证护理相关知识及化疗所致周围神经毒性评估和管理知识薄弱，不能理解证据的由来，培训应分段进行，首先应以化疗所致周围神经毒性为例，讲解文献检索的相关知识，让护士了解证据的科学性。其次讲解循证护理实践相关的知识，最后讲解化疗所致周围神经毒性评估和管理相关知识。对医护人员培训后，组织人员进行知识问卷考核，考核通过后，护理人员再对患者进行健康教育。目前，证据指出周围神经毒性的治疗应基于医师的专业判断，专家组认为，经医护评估出现周围神经毒性症状时，医师可根据具体情况，给与暂观察、针灸，药物治疗等具体方法应对和处理。

本研究经修订并完善相关内容，最终形成化疗所致周围神经毒性评估和管理的循证护理实践方案，具体见表4。

表4 化疗所致周围神经毒性预防护理实践方案推荐条目

3 讨论

3.1 化疗所致周围神经毒性评估和管理循证护理方案的适用性

本课题以JBI 循证卫生保健模式为理论模式，通过组建证据应用项目团队、文献检索、证据生成等步骤，采用文献回顾和专家评定等方法构建基于最佳证据的化疗所致周围神经毒性评估和管理循证护理实践方案，整个过程科学、严谨、规范。前期文献筛选及证据纳入由进修复旦大学护理学院循证护理学的2 名护理研究生共同完成，并由1 名循证护理方法学老师全程指导；证据总结阶段由专家依据证据的可行性、适宜性、有效性和临床意义对证据进行裁剪，将证据理念转化为可操作性强、便于在临床开展的具体措施，积极寻找障碍因素，发展行动策略，促进证据在临床的转化。后期方案的构建充分考虑证据应用相关的利益人群及医院患者的意见，在选定证据应用利益相关人群时，将专家权威性纳入选定标准，筛选意见可靠的专家，保证了方案的科学、有效、可落地、可实施。

3.2 化疗所致周围神经毒性评估和管理方案的最佳证据分析及其指导意义

本课题从评估、预防、管理3 个方面共总结16条证据，内容全面、具体、可操作性强，对临床有较好的指导意义。第1 条～第6 条证据分别从化疗所致周围神经毒性的评估对象、评估人员、评估工具、评估时机等方面进行了描述。2016年JBI 最佳实践建议指出所有化疗的患者需进行神经功能评估，对CIPN 的早期正确评估并采取适当的干预措施，能有效延缓症状、提高患者的生命质量［29］。研究认为［27］，CIPN 症状隐匿，低报告，证据推荐应定期评估，及时识别患者的神经功能损伤情况。第8～9 条证据显示，中医药疗法及运动疗法可有效预防和改善CIPN。中医药在我国源远流长，采用中医药预防CIPN 在不断探索，尽管方法学有待进一步提升，未来仍需要开展高质量原始研究来进一步丰富证据，提高证据质量。系统评价［29］指出，锻炼可预防周围神经毒性的发生率，改善患者的肌肉力量，预防CIPN 跌倒。研究指出［35］，运动锻炼可改善癌症患者临床结局，癌症患者在治疗期间或治疗结束后进行体育锻炼是安全的，虽然国外癌症幸存者体力活动多采取有氧运动与抗阻运动相结合的方式，我们仍可借鉴国外高质量研究的研究设计方法将运动方式调整为受众广泛、 易于推广传统有氧运动项目，因此临床可依据具体情况选择合适的锻炼方式，改善患者的临床结局。第10～16 条证据表明CIPN 是可以很好的被管理的，包括健康教育、CIPN 治疗措施及CIPN 治疗计划。证据指出医务人员应提高化疗所致周围神经毒性管理的相关知识，承担健康教育角色，为患者提供个体化信息，指导患者进行自我管理，及时报告症状。一旦患者发生CIPN，医务人员应根据临床具体情况采取针对性措施，有力改善患者症状，提高患者生活质量。

4 结论

本研究严格按照JBI 循证卫生保健模式构建癌症患者化疗所致周围神经毒性循证护理方案，主要包括CIPN 的评估、中药浴足疗法、八段锦锻炼及健康教育等具体措施。方案的构建条目具体、可操作性强且保证研究小组的构成、 资源获取等方面的科学准确，其规范临床护理实践内容，能为临床护理人员提供一定参考，下一步将证据用于临床实践，并评价证据的应用效果。