GLP- 1受体激动剂对2型糖尿病肥胖患者肌少症影响的研究进展

刘思琪，赵一璟，杨昱，王昆

(南京医科大学附属江宁医院 内分泌科，江苏 南京 211100)

肥胖是一个日益严重的世界性问题。据全球体质指数(body mass index, BMI)数据趋势[1]分析，2025年全球将有超过18%的男性和21%的女性成为肥胖患者，其中6%的男性和9%的女性BMI将>40 kg·m-2。随着肥胖患病率的上升，2型糖尿病(T2DM)和其他慢性代谢性疾病的患病率也将随之增加，因而减重任务迫在眉睫。仅靠生活方式干预的减重方法通常效果不佳且难以维持，因此，美国、欧盟、澳大利亚和日本等批准了多种类型的药物辅助减重。其中应用最广泛的为糖尿病(DM)用药胰高血糖素样肽- 1受体激动剂(glucagon- like peptide 1 receptor agonist, GLP- 1RA)[2]。

胰高血糖素样肽- 1(GLP- 1)作为一种小肠L细胞分泌的肠促胰素，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素。此外，GLP- 1还能通过与中枢GLP- 1R结合而起到减重的作用[3- 4]。人体的GLP- 1极易被体内的二肽基肽酶4降解，其半衰期仅为1～2 min，必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效，这大大限制了GLP- 1的临床应用。GLP- 1RA不仅能模拟GLP- 1的这些生理作用，还可以延长其作用时间，放大GLP- 1的作用。GLP- 1RA的减重效果已得到了广泛认可，近年来，该药品的其他生物效应，如对肥胖患者肌肉组织的影响等也引起了研究者的关注。作者综述了近几年来的相关研究内容，以供临床医师参考。

1 GLP- 1RA的减重效应

GLP- 1RA目前广泛用于T2DM的治疗。该类药不仅降糖效果显著，还有降低食欲、增加饱腹感、减缓胃排空的作用从而发挥减重功效[5]。自2005年至今，已经有7种GLP- 1RA经美国食品药品监督管理局批准上市，即艾塞那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽长效制剂、阿必鲁肽、度拉糖肽、利司那肽和索马鲁肽。国内上市的GLP- 1RA中最常用的为利拉鲁肽、艾塞那肽及度拉糖肽。

目前，利拉鲁肽已被美国、欧盟和澳大利亚批准为减重药物。欧洲的一项观察利拉鲁肽减重效果的研究[6]结果显示，在年龄18～65岁且BMI 30～40 kg·m-2的单纯性肥胖患者中，接受20周每天利拉鲁肽3.0 mg治疗的小组76%的个体体重减轻超过5%，平均减重7.2 kg。其效果显著优于安慰剂组的平均减重(2.1 kg)以及较低剂量(1.2、1.8、2.4 mg)利拉鲁肽组的平均减重(分别为4.8、5.5、6.3 kg)。关于索马鲁肽的相关研究也观察到其显著的减重效应[7- 8]。这些研究结果提示GLP- 1RA的减重效果呈剂量依赖性。

尽管目前国内GLP- 1RA一般仅限于DM肥胖患者使用，且尚未有上述大剂量使用证据，较低剂量GLP- 1RA的减重效果仍然令人欣喜。一项关于利拉鲁肽降低中国T2DM超重和肥胖患者体重及腰围的研究[9]表明，大多数患者在接受1.2 mg或1.8 mg利拉鲁肽治疗24周后体重均有不同程度的减轻。在24 kg·m-2≤BMI<28 kg·m-2、28 kg·m-2≤BMI<30 kg·m-2及BMI≥30 kg·m-2的患者中，体重分别减少(6.27±3.45)、(7.28±3.60)、(8.67±5.14)kg。BMI值越高的患者体重下降越明显。综合上述研究结果，可以得出结论：GLP- 1RA的减重效果呈显著的剂量依赖性，且基线BMI和体重越高的患者减重效果越明显。

2 GLP- 1RA与肌少症的相关性

2.1 肌少症

研究表明，并非所有的体重减轻都可归因于脂肪量(fat mass, FM)的减少。据估计25%～33%的体重减少是瘦体重(lean body mass, LBM)的原因[10]，而LBM主要由骨骼肌组成。骨骼肌作为人体肌肉的主要组成，其质量约占体重的40%，主要负责支配机体的随意运动。几乎所有的人体活动都由骨骼肌的收缩完成，因此，骨骼肌组织直接影响运动功能。

肌少症是一种全身性的进行性骨骼肌质量减少和肌力减退的疾病。它分为原发性的即增龄性骨骼肌退行性病变，和继发于营养不良、缺乏运动、肥胖、肿瘤或DM等的继发性病变。肌少症由复杂的相互依赖的病理生理机制，包括衰老、神经肌肉损伤、胰岛素抵抗、脂肪毒性、氧化应激、线粒体功能障碍和炎症等引起，可导致诸多不良预后[11- 12]。研究[13]显示，大约50岁之后，肌肉质量以每年1%～2%的速度下降。肌肉力量的下降幅度则更大，在50～60岁之间以每年1.5%的速度下降，此后每年下降3%。据估计[14]， 60～70岁的老年人中有5%～13%患有肌肉减少症，而80岁或以上的老年人中，这一比例增加到11%～50%。因此，肌少症的特效药开发需求越来越大，成为世界范围内一个重要的研究课题。GLP- 1RA作为一种新型减重药物，在有效减重的同时，它对骨骼肌组织的影响也引发了越来越多的关注。

2.2 GLP- 1RA与肌少症的相关临床研究

不少临床研究证实了GLP- 1RA对骨骼肌的作用。一项关于利拉鲁肽对预防骨骼肌减少的安全性研究[15]表明，对T2DM超重或肥胖患者每天给予3.0 mg 的利拉鲁肽24周后，骨骼肌指数较基线增加(中位数增加0.03 kg·m-2)。另一项对76例中国T2DM超重及肥胖患者回顾性调查[16]也显示了类似的结果。且与超重组相比，肥胖组肌肉比例升高更明显。该研究结果提示GLP- 1RA可显著改善T2DM合并超重及肥胖患者体质构成，BMI越高的患者体质构成改善越明显。这些研究结果为GLP- 1RA治疗肌肉萎缩提供了依据，提示GLP- 1RA可能会对骨骼肌减少所致的运动功能减退有改善作用，在治疗肌肉萎缩方面可能具有一定的前景。

然而日本一项关于利拉鲁肽对T2DM肥胖患者机体组成影响的研究[17]结果显示，持续24周每天利拉鲁肽0.9 mg治疗后，骨骼肌指数并没有显著变化。日本的一项194例T2DM患者的研究[18]结果甚至表明，与未接受GLP- 1RA治疗的T2DM患者相比，接受GLP- 1RA治疗的T2DM患者骨骼肌减少和衰弱的风险更高。报告[19]显示，肥胖患者在索马鲁肽治疗12周后体重平均减轻了5.0 kg，其中20%的减重由LBM组成。对T2DM超重及肥胖患者使用利拉鲁肽3 mg 每天1次治疗24周后，总体重平均减少2.5 kg，16%的减重由LBM贡献[20]。使用艾赛那肽及度拉唐肽的研究报告也显示了相似的结果[21- 22]。上述研究结果无疑说明了GLP- 1RA在减重的同时势必伴随着肌肉质量的减少，而这些提示似乎与之前得出的GLP- 1RA可能会对骨骼肌减少所致的运动功能减退有改善作用而有望治疗肌肉萎缩的结论完全相悖。

针对两者的相关性，进一步的研究表明，对T2DM患者每周给予索马鲁肽1.0 mg治疗后，虽然总LBM平均减少了2.3 kg，但LBM比例却增加了1.2%，治疗后观察到身体成分的数值仍较治疗前改善[23]。一项关于利拉鲁肽为期12周的研究[24]显示类似的结果，T2DM肥胖患者每天给予利拉鲁肽1.2 mg治疗后个体总脂肪量的平均绝对减少量为3.79 kg，显著大于LBM减少量的1.52 kg。相对平均脂肪量减少(处理前总脂肪量的百分比)12.3%，也明显大于相对LBM减少的2.8%。相对总LBM(占总体重的百分比)从基线的62.1%增加至64.4%，增长了2.3%，而相对总FM从基线的37.9%降至35.6%，降低了2.3%，两者具有显著差异。因此根据上述研究结果可知，治疗后体重及总脂肪组织的减少与LBM之间并没有显著的相关性。也就是说GLP- 1RA的减重效果依赖于总脂肪组织的减少量，而不是骨骼肌质量的减少。恰恰相反的是，尽管GLP- 1RA减重的同时可能伴随着骨骼肌质量的减少，但总骨骼肌比例的升高是显而易见的。

这些研究结果共同表明，与GLP- 1RA治疗相关的体重减轻尽管包括FM的降低，其对骨骼肌影响的研究结论并不一致，但经GLP- 1RA治疗后的患者身体成分构成确实比治疗前明显改善。

2.3 GLP- 1RA与肌少症的相关基础研究

2.3.1 GLP- 1RA改善肌肉脂质分布和沉积 动物研究[25]表明:持续4周每天1次腹膜内用艾塞那肽(24 nmol·kg-1)或生理盐水对照治疗ob/ob小鼠和饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠；在ob/ob小鼠中，艾塞那肽4周治疗并未改善体重和脂肪量，但适度改善了肌内脂质沉积和脂质分布；在DIO小鼠中，它显著减轻了体重，改善了脂质分布和肌内脂质沉积。在这两种模型的骨骼肌中，艾塞那肽治疗激活了AMP激活的蛋白激酶(AMPK)信号传导途径，刺激了脂质氧化酶，并上调了胰岛素信号传导途径。二者的结果均说明，短期的GLP- 1RA治疗也会导致脂肪组织的重新分布，改善脂质沉积，减少肌肉组织内脂肪含量。这也从另一方面验证了GLP- 1RA在减少超重及肥胖患者内脏脂肪组织比例方面疗效确切的结论。

2.3.2 GLP- 1RA增加肌纤维含量 2019年，在一项GLP- 1RA对肌肉消耗治疗潜力及机制探讨的研究[26]中首次发现，GLP- 1RA可减轻激素诱导的肌萎缩小鼠模型和慢性肾脏病衍生的肌萎缩模型中的肌肉萎缩情况。该研究结果表明，7周龄雄性肌营养不良小鼠持续3周皮下注射长效GLP- 1RA度拉糖肽可增加肌纤维含量。该研究还探究了GLP- 1RA是否能调节肌肉萎缩因子和肌源性因子及其发生机制，发现GLP- 1RA通过GLP- 1R介导的信号通路抑制肌肉生长抑制素等肌肉萎缩因子，增强肌源性因子，从而改善肌肉萎缩。采用C2C12细胞体外萎缩模型和大鼠体内模型研究利拉鲁肽疗效的实验[27]结果也显示，利拉鲁肽通过GLP- 1R诱导C2C12成肌细胞发生肌生成，修复受损的肌纤维，其途径包括蛋白激酶A、磷酸肌醇3- 激酶/蛋白激酶B、p38丝裂原激活蛋白激酶和细胞外信号调节激酶等cAMP依赖的复杂信号通路。在这些模型中，利拉鲁肽对冻伤、去神经支配和地塞米松诱导的骨骼肌萎缩均具有保护作用，并改善肌肉功能。另外GLP- 1输注可恢复老年人肌肉中氨基酸的合成代谢反应，这可能也有助于解释这些研究中观察到的肌肉质量增加或维持情况[28]。这些研究均表明，激活GLP- 1R信号通路有助于抑制骨骼肌萎缩，其诱导肌生成、修复受损肌纤维的作用还可能有助于治疗与肌肉萎缩相关的疾病，体现了GLP- 1RA在肌少症治疗中的潜在应用价值。

2.4 GLP- 1RA对肌少症作用的展望

防治肌少症，骨骼肌的绝对质量不是唯一要考虑的因素，个人健康教育及营养干预也具有不可忽视的重要影响。有研究[29]建议，蛋白质的摄入量应为0.8 g·(kg·d)-1，但70岁以上的人中仅有约40%的人蛋白质摄入量符合要求。还有研究[30]表明，每天额外摄取360 cal(1 cal=4.184 J)的热量以及每周进行2～3次渐进式阻力锻炼10周后，可以增加总体肌肉力量。在恶病质患者中也描述了类似的作用。由此可见，合理运动保留或增加骨骼肌的功能也十分重要。改善肌肉功能对提高身体功能和日常生活能力至关重要，对个人的生活质量也会产生积极影响。尽管研究证实GLP- 1RA具有改善身体成分的确切疗效，但运动及营养干预与GLP- 1RA治疗引起的体重减轻相结合时，是否能观察到相同的结果目前尚不清楚，需要进行可靠的实验研究进行测试。

GLP- 1RA作为一种新型减重药物，通过抑制食欲、增加饱腹感、延缓胃排空达到减重效果，且减重作用呈剂量依赖性，该作用的安全性、有效性也已得到充分的临床验证。近年来GLP- 1RA对骨骼肌组织的影响引发了关注，相关研究结果提示GLP- 1RA可以改善肌肉脂质分布和沉积、增加肌纤维含量，但临床研究结果却并不一致。总的来说，这些研究结果为GLP- 1RA在肌肉萎缩相关疾病治疗中的应用提供了新的思路，但仍需我们进一步探究。