核苷酸药物导致肾损伤1例*

王天珩 韩利平 姜彩娥 河北省邯郸市第一医院药学部临床医学室 056002

慢性乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏弥漫性损害，核苷(酸)类似物(Nucleoside/nucleotide analogues，NUCs)是治疗慢性乙型病毒性肝炎的一线治疗药物，而NUCs以口服给药方便、可用于失代偿期肝硬化者在临床应用广泛。目前常用于乙型病毒性肝炎的NUCs有5种，包括拉米夫定(Lamivudine，LAM)、替诺福韦(Tenofovir，TDF)、替比夫定(Telbivudine，LdT)、阿德福韦酯(Adefovir，ADV)和恩替卡韦(Entecavir，ETV)[1]。本文通过对1例核苷酸药物导致肾损伤的病例分析，旨在提高临床对核苷(酸)类似物肾损伤的认识，减少不良反应的发生。

1 病例资料

患者男，63岁，体质量70kg。高血压病病史8年、2型糖尿病病史8年。患者于1982年发现HBsAg阳性，未予诊治，2002年5月出现明显乏力，伴轻度腹胀，开始口服LAM(0.1g/d)抗病毒治疗。化验肝肾功能正常，乙型肝炎病毒DNA(HBV DNA)定量检测结果不详，2004年因发现乙肝病毒变异，改为ADV(10mg/d)，同时化验肌酐轻微升高，未予治疗。2008年4月检查ADV耐药，加用ETV(1mg/d)抗病毒治疗。2011年6月化验血肌酐196μmol/L，为减轻肾损伤，ADV改为10mg隔日应用，2013年8月继续减为10mg/周，2014年9月患者自行改为ETV(0.5mg/d)、ADV(10mg/周)至2015年3月，其间多次化验血尿素氮7～13mmol/L，肌酐100～280μmol/L，HBV DNA 2.17×102IU/ml，于当地医院诊断为肾小球肾炎，再次改为ETV(1mg/d)抗病毒治疗，并停用ADV。2017年4月DNA测序提示LAM、LDT、ETV耐药换用LdT(600mg/d)、TDF(隔日300mg)抗病毒治疗。2018年1月初在当地医院复查肌酸激酶明显升高，停用LdT，换用ETV(0.5mg/d)、TDF(隔日300mg)抗病毒治疗。为复查于2019年11月11日入院。入院主要诊断为乙型肝炎肝硬化代偿期、肾小球肾炎。

入院后化验肝功正常，肾功：尿素14.2mmol/L、肌酐222μmol/L、尿酸499μmol/L，估算肌酐清除率29.81。临床药师建议ETV剂量调整为(0.5mg，q72h)、TDF调整为(300mg，q72h)，给予百令胶囊改善肾功能，主治医师采纳药师建议。11月27日复查肾功，尿素12.6mmol/L、肌酐208μmol/L、尿酸455μmol/L，估算肌酐清除率31.81。患者要求出院，院外进一步治疗。

2 讨论

从患者疾病因素判断：患者同时患有高血压及糖尿病，这两类疾病容易引起肾损害。2009—2013年文献报道的我国社区2型糖尿病患者糖尿病肾病的患病率为10%～40%[2]。虽然患者血糖、血压控制良好，但仍不排除高血压及糖尿病等疾病因素引起患者肾功能损伤。

从时间相关性判断：患者2002年开始口服LAM抗病毒治疗，化验肝肾功能正常，2004年换用ADV，同时化验肌酐轻微升高，2011—2015年期间多次化验血尿素氮及肌酐升高，诊断为肾小球肾炎，开始应用α酮酸片治疗，且该患者自2015年3月停用ADV改为ETV后至2016年2月18日化验肝功能均正常，并且停药后逐渐好转，进一步证明了ADV是该患者肾损伤的诱因。

目前研究发现，ADV主要经近端肾小管排泄，而肾小管上皮细胞膜阴离子转运蛋白-1(HOAT-1) 对此药有很高的亲和力，可以主动摄ADV，大剂量或长时间应用ADV可导致肾小管上皮细胞内此药的浓度明显升高，而高浓度ADV可抑制线粒体DNA合成、细胞色素氧化酶(COX) 缺乏，线粒体功能明显降低，细胞氧化和呼吸功能丧失，肾小管上皮细胞线粒体肿大、变形，严重时可致肾小管上皮细胞凋亡，使其重吸收功能下降，尿磷排泄增加，血清肌酐水平升高，导致低血磷性骨软化症、范可尼综合征等[3]。

ADV与TDF两者有相类似分子结构，但关于TDF相关的肾损害的报道较少，可能因为TDF上市时间较晚，相关临床证据不足。TDF导致肾损伤的机制可能与 ADV相关肾毒性作用机制类似，主要与近端肾小管损伤有关，TDF在抗 HBV治疗中剂量明显大于ADV，其肾脏不良事件主要出现在有基础肾脏疾病的患者[4]。该患者有肾小球肾炎、高血压、糖尿病等基础疾病，使用安全性相对较高的TDF亦有可能加重原有肾损伤，使血肌酐再次升高。因此，TDF可能是该患者停用ADV后患者血肌酐再次升高的原因。

为避免肾损害的发生，乙型肝炎患者在服用ADV、TDF治疗期间无论剂量大小均应定期检查肾功能、血钾、血磷和血钙水平、肌酸激酶等相关检查，以监测是否发生肾功能损伤相关不良反应。根据患者的肾功能情况及时调整药物剂量或改用其他抗乙型肝炎病毒药物治疗。若调整剂量后肾功能好转，则可继续使用，若肾功能进一步恶化，则应停用TDF。

对于已经发生的核苷(酸)药物相关肾损害，其补救措施包括减少该药剂量、延长服药间隔、停药或换药。临床常用的核苷(酸)药物中长期应用肾损伤最小的就是ETV，文献表明长期应用ETV对血肌酐和肾小球滤过率无明显影响[5]。新药富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)作为一线核苷酸类药物是TDF的改良版，目前被批准用于治疗成人未失代偿期慢性乙肝的治疗。因此TDF产生肾损伤后换用TAF也是一种新的选择。

总之，核苷(酸)药物导致肾损害具有剂量依赖性、时间依赖性、可逆性等特点。对于服用ADV、TDF等抗病毒治疗的患者，需给予足够重视，密切监测患者尿素氮、肌酐等指标，一旦确诊患者出现肾功能损伤，应根据患者肾功能情况调整用药剂量或改用其他抗病毒药物治疗。