肝细胞癌的血管正常化与免疫治疗

余贤哲，朱玲玲，李建国△

原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC），其中HCC为大多数国家原发性肝癌最常见的病理类型，也是全球第五大常见癌症，是世界癌症相关死亡的第二大原因，每年约有60万人死于该病［1-2］。大部分HCC 起源于慢性肝脏疾病，尤其是慢性肝炎病毒感染，如丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒［3］。手术治疗被认为是HCC 唯一的“根治性治疗”方法，但80%的患者在诊断时已失去手术的机会［4］。对于无法手术切除的HCC，免疫治疗是一种颇有前景的抗肿瘤策略，可通过增强机体免疫反应，激发肿瘤特异性免疫，打破免疫耐受，从而达到延缓肿瘤进展的目的［5］。美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准了几种免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）用于治疗肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌等恶性肿瘤，但免疫治疗的总体客观有效率仅20%～30%［6］。血管生成对肿瘤进展至关重要，抗血管生成治疗可通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）及其受体VEGFR 通路来实现抑制肿瘤生长［7］。免疫治疗和抗肿瘤血管生成之间存在相互调节的作用，为提高HCC疗效，增强对疾病的长期控制，两者的联合治疗成为更有吸引力的策略。

1 肝脏的免疫微环境

肝脏30%的血供来自肝动脉，其余70%来自门静脉系统，该系统血液中携带大量的食物成分及微生物抗原，使肝脏不断暴露在各种非致病性抗原之中，为防止自身免疫性肝损伤，肝脏微环境持续表现为免疫抑制［8］。肝脏的免疫微环境由多种类型细胞组成，包括肝窦内皮细胞（LSECs）、肝星状细胞（HSCs）、枯否细胞（KCs）、树突状细胞（DCs）和淋巴细胞。……