偏头痛与炎性介质的相关性分析及中医药的干预作用

李聪聪，孙灵芝，曹晓岚

(1. 山东中医药大学，山东 济南 250355；2. 山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014)

偏头痛在临床中多发为一侧或两侧颞部疼痛，发作前时常有闪光、视物模糊、肢体麻木等前兆症状，以及可能会伴有恶心、呕吐、畏光、畏声、食欲不佳、身体不适等表现，周围刺激、饮酒、空腹饥饿、女性月经来潮或日常活动均可加重头痛，安静环境、休息可缓解头痛。偏头痛更可能发生在儿童和青少年时期，在青年和中年达到高峰，且主要以女性为主，而且慢性偏头痛具有高致残率，同时可伴有多种伴发病、继发病，对个人、家庭和社会产生非常沉重的心理和经济负担，是一个十分重大的世界性公共卫生问题。2013年世界卫生组织调查结果显示，人类最常见疾病中偏头痛已位列第三位[1]。因此研究偏头痛的发病机制及相应治疗措施和药物尤为重要。

Moskowitz提出的三叉神经血管学说认为无菌性神经源性炎症参与偏头痛发病的病理生理过程，而且在偏头痛发作过程中发挥重要作用，是导致偏头痛发作的关键环节[2]。近些年来随着生活方式的改变及全球经济水平的升高，越来越多的数据表明，相关性炎性介质可能与偏头痛的发病密切相关。炎性介质的主要作用包括引起血管扩张、使血管通透性增加、发热、疼痛、组织损伤等。因此，对相关炎性介质的研究是偏头痛在预防和治疗方面新的切入点。下面本文就偏头痛与炎性介质的相关性分析及中医药的干预作用进行综述。

1 与偏头痛相关的炎性介质

1.1降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)

1.1.1概述 CGRP是一种血管活性神经肽，主要作用是舒张血管、调节免疫和参与炎症反应。大脑运动皮质中CGRP含量虽极低，但受体细胞密度高, 且有较多的特异性结合点。CGRP神经纤维在心血管系统广泛分布，具有血管收缩作用。CGRP不仅是炎性标志物，同时也参与了炎症的发生与发展。

1.1.2与偏头痛的关系 有研究表明CGRP是目前公认的偏头痛神经生物学标志物，其含量的变化更是影响偏头痛的重要原因[3]。大量研究显示在某些外界刺激下，三叉神经释放CGRP，与三叉神经血管系统上的特异性CGRP受体结合，使脑膜血管异常扩张，血浆外渗，进一步引起神经源性炎症，触发偏头痛的发作[4]。Mille用人体组织和食蟹猴组织进行免疫组织化学染色实验，发现CGRP受体拮抗剂可与硬脑膜上的血管平滑肌细胞和三叉神经节上的神经元结合，达到减少CGRP与三叉神经血管系统上特异性受体结合来诱发偏头痛的目的，提示CGRP受体拮抗剂可能在血脑屏障外面发挥作用来抑制偏头痛发作[5]。临床前研究发现曲谱坦可抑制偏头痛急性期 CGRP的释放，减少电刺激后三叉神经节和上矢状窦头痛动物模型增加的血浆中CGRP水平，随后的研究提示，曲谱坦可以通过作用于三叉神经末梢突触前5-HT1D受体抑制脑膜CGRP的释放而达到抑制偏头痛发作的目的[6]。综上所述，CGRP与偏头痛关系十分密切，近年来对于研究与CGRP相关的药物治疗偏头痛更是体现了这一点。

1.2P物质(substance P，SP)

1.2.1概述 P物质属于速激肽家族，是一种可以引起人类肠道收缩的强促进剂，也是一种血管舒张剂。SP广泛分布于脑。当神经受到刺激，SP可以在中枢端和外周端的远端被释放，结合于NK1受体发挥生理作用。在中枢端末梢，SP参与痛觉的传递，其中C-末端发挥痛觉的传输作用，而在N-末端发挥镇痛作用。外周端的末梢受到刺激后可以释放P物质，引起其神经支配区血管壁异常扩张、血浆蛋白渗出和其他神经源性炎症反应。

1.2.2与偏头痛的关系 朱晓凤等[7]研究试验中大鼠SP含量增加，使用热凝脑膜中动脉的方法抑制SP的释放能够达到降低大鼠偏头痛的目的。有研究表明电针发挥镇痛作用时，脑干中的SP起到对痛觉相关信息传递的作用和参与镇痛的作用[8]。另有研究结果显示，偏头痛患者可经神经末梢释放过量SP，能够诱发脑膜神经源性炎症反应发生，最终引发血管周围炎症反应诱发偏头痛[9]。方玲等[10]实验结果表明SP含量升高可诱发偏头痛，而且在头痛期升高明显, 在完全缓解的间歇期亦较正常人高。姜波等[11]试验通过测量血浆β-内啡肽( β-EP)和P物质的含量表明低浓度β-EP不能够抑制P物质的释放, 使血浆中P物质浓度升高从而引起偏头痛，而其中研究已经证实 β-EP可抑制SP的释放，可以产生止痛作用，因此可间接证明偏头痛的发作与P物质含量的高低密切相关。综上所述，SP与偏头痛的联系十分密切，既可以抑制偏头痛的发作，又可以在偏头痛发作时起传导作用帮助产生疼痛。

1.3同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)

1.3.1概述 同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的、本身却不参与蛋白质合成的重要中间体。HCY数值过高易引起多种不同的疾病。HCY可以介导氧化应激和炎症反应参与相关疾病的进展。HCY作为一种重要的炎症刺激因子，通过多种有效途径促进炎症反应，启动细胞免疫介导的慢性炎症的局部和全身治疗，参与病理性血管系统损伤的发生和发展。

1.3.2与偏头痛的关系 有研究结果表明偏头痛患者发作期血浆中HCY增高，而HCY水平与血栓性风险有遗传相关性，可能导致内皮损伤从而易导致偏头痛[12]。另有研究表明HCY作为一种还原性氨基酸，能够激活谷氨酸能系统，诱导的Ca2+释放并最终导致皮质扩散性抑制(cortical spreading depressing，CSD)[13]。研究表明偏头痛发作时HCY显著增高可引起核转录因子(NF-κB)异常激活，通过 NF-κB的信号传导通路引起 IL-1、IL-2、TNF等内皮细胞炎症因表达和释放增多，使脑膜血管异常扩张，形成血管周围炎症反应，诱发偏头痛[14]。朱世银[15]研究认为偏头痛患者血浆HCY是升高的，这种升高可引起血管、神经功能障碍，后导致血小板活化，并释放大量血管活性物质，引起偏头痛发作。长期反复发作还可导致血管舒张、收缩功能障碍及血栓形成的发生。Lea等[16]研究了高加索人群中MTHFR基因C677T突变与偏头痛的关系，结果发现纯合型C677T突变与先兆型偏头痛具有关联性，其突变更容易使先兆性偏头痛易感，但与无先兆性偏头痛基本无关。综上，HCY主要通过以下途径参与偏头痛发作机制：①MTHFR C677TT型与先兆性偏头痛显著增加相关；②HCY可与三叉神经系统上NMDA和mGluR结合来激活三叉神经血管系统(trigeminovascular system，TVGS)；③HCY过量可能与血管组织的重塑如内皮功能损伤程度有关以至于能够参与治疗偏头痛的血管发展机制；④HCY能够与神经元谷氨酸NMDA受体结合位点相互作用，激活谷氨酸能系统，谷氨酸能系统也被认为可能会影响皮质扩散性抑制(CSD)机制产生兴奋性[14]。

1.4NF-κB

1.4.1概述 NF-κB是一种关键的核转录因子，存在几乎所有类型细胞的细胞质中，具有非常重要的功能。NF-KB与应激性反应、炎症反应以及细胞凋亡等多种细胞进行的活动有关。NF-κB作为一种介导炎症的中间物质，能够调控基质金属蛋白酶9、IL-1、IL-6和TNF-α等下游靶基因的表达[17]。NF-κB在细胞发生的炎症反应、免疫应答等过程中起到一个关键性影响作用。NF-κB如果调节发生错误将导致自身免疫性疾病、慢性炎症和许多癌症。

1.4.2与偏头痛的关系 研究发现在偏头痛动物实验模型中，NF-κB作为一种在炎症反应中起关键作用的核转录因子在偏头痛发作过程中发挥着至关重要的作用[18]。中枢敏化相关的三叉神经脊束尾核(TNC)内NF-κB激活是偏头痛的重要环节，Li等偏头痛动物模型发现NF-κB与偏头痛发作有关，抗癫痫药物丙戊酸钠可以通过抑制NF-κB信号转导通路来实现降低偏头痛的目的。郭少清等[19]实验表明偏头痛发作期血浆NF-κB水平均明显升高,偏头痛发作间期患者血浆NF-κB水平略微升高,而NF-κB是一种关键的炎症介导物质,由此提示无菌性神经血管性炎症在偏头痛发生发展中可能起到至关重要的作用，是偏头痛的重要病理生理机制。

1.5白细胞介素(interleukin,IL)

1.5.1概述 白细胞介素是一种淋巴因子，在白细胞或免疫细胞之间相互作用。白细胞介素与血细胞因子相互作用、协调，共同完成免疫调节功能。目前至少发现了38个白细胞介素。白细胞介素功能复杂，在传递信息、激活与调节自身免疫系统细胞及在炎症反应中起重要影响作用，此外还与机体的多种生理病理反应有关。

1.5.2与偏头痛的关系 偏头痛三叉神经血管学说提出的神经源性炎症提示，许多炎性因子如IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17等的异常与偏头痛发病有关[20]。有研究证明IL- 1β在偏头痛患者血清中具有更高的水平[21]。IL-1β可使伤害性信息传入敏化,参与其传递、加工处理过程,诱发炎性反应,导致机械、热痛觉过敏, 对外周和中枢神经系统痛觉传导通路的调制有重要作用，进而可诱发偏头痛[22]。有研究表明，在偏头痛发作时，IL-17作为一种促炎因子，可激活诱导型一氧化氮合酶高表达，使细胞产生一氧化氮(NO)，及使NO释放增加，而NO与偏头痛的发生发展关系密切；偏头痛患者血清中IL-4低于正常人，因此偏头痛的发生可能与 IL-4抑制炎症因子的分泌作用减弱相关[23]。 IL-6是炎症发生的重要促炎因子，偏头痛患者发作期血浆IL-6的水平比健康人群增高,证明细胞因子IL-6与偏头痛发病机制中神经源性炎症关系密切[24]。综上，多种白细胞介素与偏头痛的发病关系非常密切。

综上所述，相关炎性介质参与了偏头痛的病理生理过程。因此，对相关炎性介质的研究是今后有效预防、诊断和治疗偏头痛的关键点。人们对偏头痛致病机制的认识是一个逐渐深入的过程，而致病机制与治疗方法是相辅相成的。偏头痛的治疗从古至今仍是个难以攻克的问题，新药物需具有疗效高、见效快、复发率低、不良反应少的特点，如今针对各种炎性介质的特异性抗体成为偏头痛治疗的潜在研究热点，我们期待新的临床试验研究的成果给偏头痛患者带来佳音。

2 中医药对相关性炎性介质的干预作用

长期以来，在西医方面经典的治疗偏头痛的药物具有很大的不良反应。非选择性非甾体类抗炎药(non-steroid anti-inflammation drugs， NSAIDs )常导致胃肠道损害引起不良反应，而选择性 NSAIDs，如罗非昔布(rofecoxib)和瓦德昔布(valdecoxib)治疗偏头痛有效的同时可增加心血管意外的风险[25]；曲普坦类药物的心血管不良反应大，用药期间药物过度使用可促使偏头痛转为慢性[5，26]。

随着时代的不断发展和进步，中医药治疗偏头痛因历史悠久、经验方法多、不良反应小、复发率低逐渐获得医学界的认可和支持。在治疗方面，现代医学作了大量的实验研究，尤其是中医药对相关性炎性介质干预来治疗偏头痛取得了较大的成果。

2.1中药对偏头痛相关性炎性介质的干预作用 王长德等[27]自拟通经活络方治疗发作期偏头痛，可以发现通经活络方治疗发作期偏头痛疗效显著,其作用机制可能与调节血浆CGRP含量水平有关。宋丹宁等[28]研究复方当归川葛颗粒对偏头痛的影响，结果表明复方当归川葛颗粒对大鼠模型的偏头痛具有预防性治疗作用，其作用机制可能与调节大鼠血浆CGRP等的质量浓度有关。吴远华等[29]自拟清肝祛风通络方抑制偏头痛，研究结果表明清肝祛风通络方对硝酸甘油诱导的大鼠大脑皮质神经细胞凋亡具有明显的抑制作用,其机制可能是通过降低CGRP的表达,减少SP的释放,也可能是通过激活SP降解酶,降低神经细胞内SP的含量及存活时间,发挥阻滞痛觉信号传递的作用。周明眉等[30]试验结果表明大川芎方能够通过抑制硬脑膜血管的扩张反应和SP、CGRP等受体激活达到治疗偏头痛的目的。郭琳等[31]创立了调神疏肝利胆的中药复方治疗偏头痛，发现药干预可不同程度地抑制脑膜NF-κB mRNA转录水平，可能对偏头痛所诱发的NF-κB转录环节产生抑制，进而使偏头痛得到改善与治疗。潘燕等[32]自创祛风通络组方，实验结果表明其方在偏头痛急性发作可明显缓解头痛及全身症状, 调节SP、HCY水平。蔡晓杰等[33]研究结果说明养血清脑颗粒减少IL-1β的产生，减轻三叉神经神经源性炎症，从而达到治疗偏头痛的目的。廖美媛[23]发现天麻素片可升高偏头痛患者体内血清 IL-4水平，降低血清 IL-17水平，提示其机制可能为天麻素片能抑制炎症因子的表达,使神经源性炎症减弱，细胞释放的神经毒作用减少,而改善偏头痛的症状。邓海燕等[34]发现经复方藜芍片治疗后IL-1β、IL-6等促炎因子水平明显下降，提示复方藜芍片能够通过降低促炎因子的表达，减轻炎症反应，达到缓解偏头痛的目的。

2.2针灸对偏头痛相关性炎性介质的干预作用 刘秋佳等[35]发现电针少阳经穴可以通过下调CGRP等血管活性物质的表达，抑制神经源性炎性反应的产生和三叉神经血管系统的激活，从而达到降低偏头痛的目的。石宏等[36]研究结果表明电针可以降低大鼠血浆中的CGRP、SP浓度质量, 提示电针可能是通过调节CGRP、SP含量达到抑制偏头痛发作的目的。唐美霞等[37]研究结果说明针刺能通过下调急性期偏头痛大鼠中脑SP及NK-1基因表达水平,发挥预防治疗偏头痛的作用,且腧穴针刺疗效更佳。周君君[38]研究认为电针及中药可以减轻偏头痛及其脑血管疾病的症状及预后，其机制是降低缩血管活性物质的释放来保护内皮细胞损害, 并对HCY进行反馈作用, 降低HCY的含量。潘燕等[32]研究表明头针可调节SP、HCY水平，显著缓解偏头痛的疼痛程度及全身症状。倪伟[39]研究结果表明电针可减轻动物模型的炎性症状，其机制可能是通过调节NF-κB等调控炎症反应、改善组织损伤来实现的。李姣[40]研究发现电针“足三里”“曲池”穴可能是通过抑制NF-κB信号通路的激活,从而下调炎性因子的表达,减轻炎症反应。针刺可以调节外周血中IL-1、IL-6的含量,提高人体的自我调整与自我修复能力,改善因炎性反应引起的偏头痛等[41]。王萌萌等[22]研究表明针刺可以有效防治偏头痛的发作,疏肝调神针法在抑制CGRP、SP、IL-1β等因子的痛觉传导及减轻神经炎性反应以控制偏头痛发病更具优势。

3 小 结

西药在控制偏头痛症状及控制进展方面取得较好的疗效，但不良反应大、治愈率低；中医药干预治疗不仅可显著缓解症状，还可显著降低复发率，缩短病程，其机制可能与影响炎性介质有关。但由于缺乏随机的、较大的临床试验样本，且中医临床研究中存在诊断标准、疗效评定标准不一等问题，在一定程度上妨碍了中医药的传承、创新、发展。未来我们应该进一步开展中西医在治疗偏头痛方面的研究，尤其是对相关炎性介质的干预方面，并进一步明确西医发病机制，统一中医诊断、辨证分型及疗效评定标准，筛选治疗本病确有高效的方药，进行药物药理药效学研究，改革剂型，研发高效、不良反应小、患者依从性好的药物，以便于更大程度地推广发展，拓宽治疗偏头痛的广阔前景[42]。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。