姜黄素抗消化系统肿瘤机制的研究进展

许 飞

(安徽凤阳县人民医院，安徽 凤阳 233100)

癌症是21世纪威胁人类健康的主要疾病，据全球癌症统计报告显示，亚洲是癌症的多发地区，其中消化系统肿瘤的发病率、死亡率位居前列[1]。由于消化系统肿瘤早期的症状、体征缺乏典型性，患者就诊时多已进展至中晚期，错失最佳手术期，故目前常规放疗、化疗是治疗消化系统肿瘤的主要手段，但是随着而来的是毒副作用和多药耐药的产生，生活质量下降的同时，也不利于患者的后续有效治疗，故而当务之急是寻找安全而有效的抗肿瘤药物。天然植物药具有具有多途径、多靶点、多层次等优点，逐渐成为抗肿瘤领域的研究热点。姜黄素是提取于姜科姜黄属植物姜黄、郁金等根茎中的天然有效活性成分，近年来研究发现姜黄素具有良好的的抗肿瘤作用。本文就姜黄素抗消化系统肿瘤机制的相关研究进展进行综述。

1 姜黄素概述

姜黄素(Curcumin)是提取于姜科姜黄属植物姜黄、郁金等根茎中的酸性多酚类化合物,呈橙黄色结晶粉末，味稍苦。其化学结构为C21H20O6。姜黄素的化学结构决定其不溶于水和乙醚，溶于乙醇、丙二酮，易溶于碱溶液、冰醋酸等。近年来姜黄素广泛运用于癌症、循环及消化系统等疾病的治疗中，并在抗消化系统肿瘤领域的实验研究中展示出广阔的应用前景。

2 姜黄素抗消化系统肿瘤具体作用机制

2.1 抑制消化系统肿瘤细胞增殖肿瘤的生长、转移与肿瘤细胞的异常增殖密切相关，抑制肿瘤细胞的增殖是抗肿瘤的主要方式之一。而姜黄素具有抑制肿瘤细胞增殖的作用。在消化系统肿瘤中,姜黄素显著抑制肝癌、胰腺癌、食管癌及结直肠癌细胞的增殖。涂启敏等[2]发现姜黄素呈时间、剂量依耐性激活磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)/蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶体蛋白(m TOR)信号通路，使食管癌细胞内的磷酸化蛋白PI-3K、AKT、m TOR m RNA等含量及蛋白的表达降低，抑制核因子-κB(NF-κB)及Capase-3 mRNA等含量和蛋白表达则上升，进而提升了食管癌细胞的的凋亡率，最终有效的抑制食管癌细胞的增殖。宋魏等[3]将不同剂量姜黄素作用于胰腺癌SW1990细胞，72 h后观察发现呈时间、剂量依耐性抑制SW1990细胞的增殖，其机制可能与下调细胞β-Catenin基因表达，进而抑制Wnt信号通路活性有关。

2.2 诱导消化系统肿瘤细胞凋亡细胞凋亡亦称程序性细胞死亡，往往在多基因的调控下所进行的高度有序的细胞主动消亡的过程，而凋亡的异常则导致细胞增殖失控最终导致癌症的发生。故而有效的诱导肿瘤细胞的凋亡，是抗肿瘤领域一直研究的热点。姜黄素可以通过多种机制诱导肿瘤细胞凋亡的发生，进而达到抗肿瘤的目的。如张美兰等[4]发现姜黄素通过下调信号传导与转录激活因子3(STAT3)的表达，进而诱导肝癌BEL-7404细胞发生内质网应激作用的发生，最终促进BEL-7404细胞的凋亡。同时还发现将不同浓度的姜黄素作用于人直肠癌SW480细胞株，发现姜黄素呈剂量依耐性的诱导SW480细胞凋亡，这与其下调IL-6表达，进而抑制JAK/STAT3信号通路的活性，最终导致该信号通路下游能影响细胞周期蛋白如凋亡抑制基因(Survivin)、细胞周期蛋白D(cyclin-D)的表达有关[5]。叶璇等[6]研究发现姜黄素联合5-氟尿嘧啶(5-FU)明显提高胰腺癌细胞的凋亡率，其机制与下调抑凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)表达，上调促凋亡蛋白如Bcl-2相关X蛋白(Bax)、天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)、天冬氨酸蛋白水解酶-9(caspase-9)以及天冬氨酸蛋白水解酶-8(caspase-8)等蛋白的表达有关。与此同时，还发现姜黄素联合5-FU通过影响Fas信号通路，促进凋亡蛋白如Fas、FADD、caspase-8以及caspase-3等的表达，最终诱导胃癌SGC-7901细胞凋亡[7]。张朋飞等[8]将食管癌耐药细胞Eca-109/VCR接种至裸鼠的右侧颈背部皮下以建模，后腹腔注射姜黄素，结果发现瘤体体积缩小，瘤体病理可见大量坏死灶，这与姜黄素上调Caspase-3、Caspase-8以及Caspase-9等的表达，进而诱导Eca-109/VCR凋亡，抑制肿瘤细胞的生长有关。

2.3 抑制消化系统肿瘤细胞侵袭和转移肿瘤细胞的侵袭、转移是肿瘤的主要的生物性特征，亦是肿瘤患者死亡的主要原因。姜黄素已被证实可通过不同途径对肿瘤细胞的侵袭、转移具有抑制作用。如杜汉承等[9]发现姜黄素呈浓度依耐性抑制胃癌MKN-28细胞的迁移能力，其机制与抑制基质金属蛋白酶2(MMP2)、基质金属蛋白酶9(MMP9)等蛋白水平，促进E-cadherin表达，进而抑制MKN-28细胞的上皮间充质转化(EMT)有关。李克等[10]发现姜黄素可通过调控NF-κB-Snail信号通路，下调NF-κB p65、Snail蛋白的表达，阻碍了耐紫杉醇食管癌细胞的EMT进程，达到抑制食管癌细胞迁移、侵袭能力的目的。同时李倩等[11]发现姜黄素可下调TNF-α活化NF-κB信号通路所产生的p65调节蛋白的表达，抑制了结直肠癌HCT116细胞EMT的进程，进而抑制HCT116细胞的远处转移。研究证实姜黄素可通过影响TGF-β/SMADs信号通路，阻断TGF-β1所诱导的胰腺癌PANC-1细胞的EMT过程，进而阻滞PANC-1细胞的转移[12]。miRNAs在肝癌细胞的增殖、侵袭和转移以及凋亡等过程中发挥着重要的作用，其中miR-133a是miRNAs家族成员之一,在肿瘤细胞未转移前常低表达,反之意味着转移。袁洪波等[13]发现姜黄素可明显提高miR-133a的表达，进而增强肝癌细胞的迁移和侵袭能力。

2.4 逆转消化系统肿瘤细胞多药耐药性化疗是目前临床治疗肿瘤性疾病的主要途径，而肿瘤细胞多药耐药性(MDR)的产生是化疗失败的主要原因，是如今临床抗肿瘤治疗的一大难题。故抑制肿瘤细胞的MDR,提高化疗药物的疗效成为业界亟待解决的问题。隋欣等[14]研究发现，姜黄素呈浓度依耐性抑制胃癌耐药SGC7901/ADR细胞的多药耐药GST-π基因的表达，这无疑为后续的化疗创造条件。马好等[15]研究发现，姜黄素可逆转结肠癌HCT-116细胞对奥沙利铂(L-OHP)耐药性，增加HCT-116细胞对L-OHP的敏感性，其机制与切除修复交叉互补基因1(ERCC1)表达的上调，导致耐药蛋白如Bcl-2、谷胱甘肽-巯基-转移酶-π(GST-π)、多药耐药相关蛋白(MRP)、P-糖蛋白(P-gp)以及Survivin等表达的下调有关。对于食管癌，小剂量的姜黄素可通过下调Wnt2、β-catenin的表达，抑制Wnt2/β-catenin信号通路的活性，进而逆转食管癌Eca-109/VCR细胞的MDR[16]。

2.5 抑制消化系统肿瘤组织血管新成肿瘤血管的新成被医学界认为是癌症的重要标志之一。血管的新生为肿瘤带来氧气、氨基酸等营养物质，对肿瘤的生长和转移奠定重要基础，故而抑制肿瘤血管的新生就显得格外重要。杨传玉等[17]构建肝细胞癌缺氧大鼠模型，后将姜黄素缓慢经肝门静脉插管栓塞治疗，结果发现姜黄素可明显降低血管内皮生长因子(VEGF)的表达及微血管密度(microvessel density,MVD)，抑制了肝细胞癌缺氧大鼠的肿瘤血管的生成，降低了肿瘤细胞的转移，延长了生存期。同时还发现，将姜黄素作用于肝癌Hep G2细胞，结果发现当姜黄素药物浓度接近中效浓度即59.68 μmol/L时，Hep G2细胞抑制率达到54.93%，其机制与姜黄素上调Hep G2细胞内mi R-29表达，进而抑制VEGF的表达有关[18]。

2.6 增强放化疗的敏感作用姜黄素对多种抗消化道肿瘤的放射疗法、化学药物疗法具有明显的增敏作用。研究显示细胞周期、细胞凋亡与肿瘤对放疗的敏感性密切相关。如吕胜蓉等[19]研究发现姜黄素可明显增强食管癌Eca-109细胞对放疗的敏感性，促进Eca-109细胞的凋亡率，这与姜黄素将Eca-109细胞周期阻滞于G2/M期有关(细胞处于G2、M期时，对放疗敏感性最高)。另外，陆新建等[20]将直肠癌HR8348细胞接种于裸鼠右后下肢皮下，建立裸鼠移植瘤模型，对建模裸鼠移植瘤的瘤床除常规放疗外另予姜黄素腹腔注射，结果发现可明显提高放疗对移植瘤的抑制作用，起到了放疗的增敏作用。

3 小结

综上所述，姜黄素主要通过抑制消化系统肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞转移、抑制肿瘤血管新生、增强其他化疗药的疗效等多种途径抑制消化系统肿瘤的生长，从而起到抗肿瘤作用，体现出较大的开发潜力。随着姜黄素研究的不断深入，姜黄素在抗消化道肿瘤方面的运用也越来越广泛，对消化道肿瘤患者来说无疑是一种福音。