肿瘤组织中eIF4E的调控机制及其靶向治疗的研究现状

安 宁，陈硕然，刘玉鑫，黎 晗，谢 安，孙兆义

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江心血管病医院；3.牡丹江医学院附属红旗医院眼三科，黑龙江 牡丹江 157011)

eIF4E是真核细胞翻译起始因子eIFs家族的一员,定位于4q21～4q25染色体，在与mRNA5’端m7GpppN帽子结构特异性地结合后，与家族成员真核细胞翻译起始因子4G(eIF4G)、真核细胞翻译起始因子4A(eIF4A)共同构成真核细胞翻译起始因子4F(eIF4F)复合物，参与调控翻译的启动位点和定位过程[1]。eIF4E作为目前最重要的调控因子，参与了mRNAs的转运、加工等过程，在蛋白质合成的起始阶段起重要的调控作用。蛋白质的合成异常与癌症的发展关系密切，因此，细胞中eIF4E的过度表达可导致各种类型细胞的致瘤转化[2]。提示eIF4E可作为肿瘤临床诊治及判断预后的新靶点。

1 调节eIF4E的信号传导通路

1.1 PI3k/AKT/mTOR正常情况下，eIF4E结合蛋白(eIF4E binding protein,4EBP)的作用机制是通过与eIF4E相互作用，抑制eIF4E和eIF4G结合，从而抑制eIF4F复合体形成，限制了帽依赖的翻译起始，对细胞增长起到负调控作用[3]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3k/AKT/mTOR)途径通过磷酸化4EBP，使p-4EBP不能与eIF4E结合，从而促进eIF4E与eIF4G相互作用组装形成eIF4F复合物，并促进翻译的起始过程[4]。从而导致肿瘤组织的发生发展。

1.2 MAPK/MNKs丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/MAPK相互作用激酶(MNKs)信号通路在多种肿瘤组织中起到调控作用，参与了许多肿瘤细胞的病理生理过程，如基因的表达，细胞的存活、增殖与凋亡等[5]。首先，丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)激活细胞外信号调节激酶(ERK)和MAPK，然后磷酸化MNKs(MNK1、MNK2)[6]，这两种激酶在保守的丝氨酸209位点特异性的磷酸化eIF4E。p-eIF4E能够有效地捕获mRNA，从而促进蛋白质的翻译过程[7]。已证实，MNK/eIF4E轴参与促血管生成、抗凋亡、细胞周期等过程，促进了血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)、β-catenin、细胞周期蛋白D1(cyclinD1)等蛋白的表达。

1.3 两种传导通路的相互关系肿瘤的发生常常伴随多条信号转导通路的异常激活，eIF4E作为细胞恶性转化的关键调控因子，是多条信号通路共同的下游因子。有研究表明，PI3k/AKT/mTOR途径与MAPK/MNKs途径之间存在补偿性反馈机制，其中一种途径的下调与另一种途径的激活相关，而激活的通路支持细胞的增殖和癌症的存活[8]。这两种途径是高效蛋白质翻译的必须途径，在细胞稳态中需要达到良好的平衡。这也为双重靶向治疗提供了可能。

2 eIF4E在多种肿瘤细胞中高度表达

2.1 胃癌胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤，统计发现其在癌症死亡率中排名第三。胃癌早期多无明显症状，后逐渐出现胃部不适症状，晚期多出现疼痛、恶心、呕吐、黑便、腹部包块、淋巴结转移等重要体征。因早期症状不明显，且胃镜下组织活检对早期胃癌的诊断稳定性较差[9]，所以寻找胃癌早期诊断的分子标志物尤为重要。eIF4E是真核细胞中翻译起始的限速点，其异常表达与癌症发展相关。已有部分实验研究发现，eIF4E在胃癌组织中呈现高表达状态[10]，其过表达与肿瘤的恶行程度及侵袭转移能力相关。因此，eIF4E可能作为胃癌早期发现的重要标志。

2.2 非小细胞肺癌肺癌是严重危害人类生命和健康的常见疾病，每年全球约有数百万人死于肺癌，是多种癌基因与抑癌基因之间的失调所导致生物学行为，其中非小细胞肺癌(NSCLC)是其最常见的病理类型[11]。但其治疗靶点以及预后标志物尚不完全明了，需要更进一步的探讨。研究表明PIK3/AKT/mTOR信号在NSCLC中频繁激活，起到重要作用[12]，而eIF4E作为PIK3/AKT/mTOR的下游靶点，表明eIF4E与NSCLC的发展有关。现已有研究发现磷酸化的eIF4E在肺癌组织中表达上调[13]，并且与其转移及不良预后密切相关。Wen等人报道[13]，p-MNK的过度表达与NSCLC患者的总体生存率低显著相关，通过MNK/eIF4E轴在NSCLC中显示致癌作用。故eIF4E可作为NSCLC诊断，治疗及判断预后的重要分子。

2.3 乳腺癌乳腺癌作为全世界女性发病率最高的恶性肿瘤，是女性发生癌症相关死亡的主要原因。对乳腺癌发病机制和治疗靶点仍需要进行不断的探索。其中，雌激素受体(ER)信号通路是乳腺癌的基本增殖通路，通过与雌激素结合，激活靶基因转录和细胞生长。Gong等人研究发现[14]，在乳腺癌组织细胞中eIF4E过表达可以促进ER的表达及ER蛋白的合成，导致ER+的乳腺癌的发生发展。研究报道，层粘连蛋白332和整合素α6β4在乳腺癌肿瘤细胞和纤维化间质之间的边缘过度表达，其中整合素α6β4通过增强EIF4E活性，导致乳腺癌细胞中VEGF的产生增加。miR-9在晚期乳腺癌中表达下调，诱导miR-9的靶基因eIF4E的过度表达，最终促进血管内皮生长因子的产生[15]。表明eIF4E对乳腺癌的发展具有一定意义。

3 治疗靶点

3.1 mTOR激酶抑制剂上文已述，在正常情况下，mTOR激酶导致p-4EBP不能与eIF4E结合，从而促进eIF4F复合物形成，调节帽-依赖性翻译过程。mTOR与其他蛋白质分子相互作用，形成两种不同的复合体形式：mTOR复合体1(mTORC1)和mTOR复合体2(mTORC2)。但mTOR激酶抑制剂选择性靶向抑制mTORC1[16]，使4EBP去磷酸化后与eIF4E结合，以此作为临床上的肿瘤靶向治疗药物。mTOR激酶抑制剂包括雷帕霉素及雷帕霉素合成类似物，如西罗莫司，依维莫司，瑞达莫司等。

3.2 多激酶抑制剂索拉菲尼作为一种多激酶抑制剂，通过抑制PI3K/Akt/mTOR途径, 降低4EBP的磷酸化水平，导致4EBP与eIF4E密切结合，降低eIF4E的活化水平。也可抑制Ras/MEK/ERK途径，降低ERK的磷酸化来抑制ERK信号[17]，抑制eIF4E的磷酸化。多激酶抑制剂通过以上两种途径从而导致肿瘤增殖、侵袭和生长的减少，可以用来作为肿瘤药物治疗的靶向之一。其中，索拉菲尼已被证明有显著的抗白血病活性，在急性淋巴细胞白血病的治疗中起到重要作用。

3.3 eIF4E/eIF4G相互作用抑制剂4EGI-1是eIF4E/eIF4G相互作用抑制剂中最有效的化合物，是一种合成的帽依赖性翻译抑制剂，与4EBP功能相似，并且抑制4EBP和eIF4E的磷酸化[18]，和eIF4G竞争结合eIF4E的背面，破坏eIF4G、eIF4E二者的结合，增强4EBP和eIF4E的亲和力，降低蛋白质的翻译效率[19]。目前，Wang等人研究发现[18]，4EGI-1抑制人鼻咽癌细胞增殖并诱导其凋亡。4EGI-1对抗肿瘤活性产生了积极的影响，对肿瘤治疗具有一定的意义。

3.4 MNK/mTOR杂交剂eIF4E位于mTOR和MNK途径的交汇点，mTOR激酶抑制剂及MNK抑制剂均能够对eIF4E的活化起到抑制作用，但单独用药存在耐药性的可能。目前研究发现，在非小细胞肺癌中联合应用mTOR抑制剂(RAD001)和MNK1抑制剂(CGP57380)对肺癌的治疗效果更好，减弱了RAD001导致的eIF4E磷酸化[13]。与单个药物相比，组合抑制剂通过抑制细胞增殖和诱导凋亡来增强抗肿瘤效应，显示出更高的生物利用度[20]。所以，互补的mTOR和MNK途径是治疗侵袭性肿瘤有希望的靶点。

4 小结

肿瘤是人类目前死亡的主要原因之一，其临床诊断、预后评估及靶向治疗的研究都至关重要。eIF4E在正常组织中表达水平相对较低，但可选择性增强mRNA的翻译，从而导致肿瘤相关蛋白的产生，如cyclinD1、VEGF、Bcl-xl等蛋白的合成，导致肿瘤的发生发展。因此，eIF4E可以作为肿瘤的分子标志物及靶向治疗的重要因子，为肿瘤治疗提供了新的思路。但是，eIF4E在肿瘤中的作用机制及开发出更加具有靶向性的治疗药物仍需进一步的研究探索，以此为肿瘤患者带来更大的福音。