慢性嗜酸性粒细胞肺炎延迟诊断一例

米双 林嘉欣 吴义

【关键词】 慢性嗜酸性粒细胞肺炎;糖皮质激素;误诊

中图分类号：R563.1+3    文献标志码：B   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.10.015

慢性嗜酸性粒细胞肺炎（CEP）是一种病因未明的慢性肺间质性疾病，临床罕见，且复发率高，其特点是肺间质嗜酸性粒细胞浸润，伴或者不伴有外周血嗜酸性粒细胞增高，影像学以外周肺浸润为主，应用糖皮质激素疗效显著。由于其临床特点不典型，发病率不高，容易被临床医生误诊。本文报道1例延迟诊断为慢性嗜酸性粒细胞肺炎的患者，旨在提高临床医生对该疾病的认识，减少误诊，为临床工作提供参考。

1 病例介绍

患者，女，69岁。因“咳嗽2个月伴胸痛1个月”于2020年9月6日入院。此前曾在外院抗感染（头孢三代、喹诺酮类）治疗，多次查胸部CT示左肺大片状及斑片状高密度灶，右肺多发磨玻璃结节灶。既往史及个人史无特殊，查体：T 36.4℃，P 107次/min，R 18次/min，BP 118/86 mmHg，全身无皮下出血点及瘀斑。全身未触及浅表淋巴结肿大。双侧呼吸运动对称，双肺叩诊音清，双肺呼吸音稍粗，未闻干、湿罗音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻病理性杂音。腹部及神经系统查体无异常。入院后化验，超敏C反应蛋白（CRP）65.68 mg/L，白细胞（WBC）11.36×109/L，嗜中性粒细胞（N）8.21×109/L，单核细胞（M）0.67×109/L，痰涂片、痰培养、结核杆菌抗体、呼吸道感染病原体、呼吸道肿瘤三项、降钙素原、真菌D-葡聚糖、血管炎五项、风湿全套、类风湿四项等均未见明显异常，肺功能提示轻度阻塞性通气功能障碍，激发试验可疑阳性。诊断为社区获得性肺炎，予以克拉霉素（2020年9月7日至9月11日）抗感染，期间查胸部CT示双肺多发片状高密度影（图1A），加用伏立康唑（2020年9月10日至10月8日）抗真菌治疗。支气管肺泡灌洗液（BALF）宏基因组二代测序（2020年9月14日）示检出内氏放线菌。BALF病原学示细菌、真菌及结核分枝杆菌均阴性。患者症状无明显缓解，结合高通量测序结果停克拉霉素改用青霉素（2020年9月14日至9月28日）治疗。2周后复查胸部CT示右肺上叶病灶较前增多（图1B），停青霉素改用美罗培南（2020年9月28日至10月10日）抗感染。后患者症状改善，肺部病灶较前稍吸收，遂出院。

2020年11月17日患者因“反复咳嗽3个月，再发3天”再次入院，胸部CT示右肺下叶新发团片状、结節状高密度影（图1C）。CRP 22.86 mg/L，WBC 11.12×109/L，N 8.46×109/L，总IgE 135.50 IU/mL，继续抗感染（哌拉西林钠他唑巴坦钠）治疗。期间复查胸部CT示右肺下叶病灶较前进展，加用抗真菌药物（伏立康唑）。但疗效欠佳，结合患者临床症状及影像表现，考虑单纯肺部感染不能解释肺部进展，仍需排除血管炎等自身免疫性疾病可能，建议患者完善肺穿刺活检明确诊断，患者表示拒绝并出院。

2021年2月15日因“反复咳嗽咳痰7月余加重1周”再次入院。考虑到肺嗜酸性疾病可能，再次行肺泡灌洗。结果提示BALF宏基因组学二代测序阴性，BALF常规未见明显嗜酸性粒细胞浸润，患者对尘螨过敏，支气管激发试验阳性，胸部CT与2021年1月15日门诊复查的CT影像（图2A）对比显示右肺中叶病灶较前增多实变（图2B）。患者病灶靠近胸膜，利于肺穿刺活检，且病情反复，再次建议患者行活检明确诊断，患者及家属考虑后同意活检。2021年2月26日行经皮肺穿刺活检术，病理报告考虑炎性病变（图3）。广州医科大学呼吸疾病研究院病理报告：送检少许肺组织可见细支气管黏膜下及肺泡间隔有个别嗜酸性粒细胞（3个/HPF），肺泡腔内见水肿液，未见炎性渗出物，间质未见血管炎及肉芽肿病灶。特殊染色：PASM（-），抗酸（-），PAS（-）。结合临床、组织改变可考虑为慢性嗜酸性肺炎。综合考虑于2021年3月20日开始予甲泼尼龙片28 mg qd治疗，出院后继续服用甲泼尼龙，1个月后门诊复查胸部CT示右肺中叶、下叶病灶范围较前明显减小，变淡（图2C）。

2 讨  论

CEP是肺嗜酸性疾病的一种，约占肺间质疾病的3%。主要发生在中年女性中，男女比例约为2∶1，平均年龄约为45岁[1]。嗜酸性粒细胞在肺中聚集并被激活释放嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、超氧阴离子等毒性产物，从而引起一系列病理生理反应是导致CEP发生发展的重要机制。嗜酸性粒细胞与多种细胞途径相互作用，但向肺组织的募集可能主要为 IL-5和嗜酸性粒细胞趋化因子亚家族[2]。该病慢性或亚急性起病，缺乏特异性的临床表现，主要表现为呼吸困难（60%～90%）、咳嗽（90%），鼻炎或鼻窦炎（20%），少部分患者表现出胸痛、咯血（约10%），约1/3的患者可听到哮鸣音和啰音。与急性嗜酸性粒细胞性肺炎相比，该病基本不出现呼吸衰竭。在疾病发展过程中有75%的人可能患有哮喘或并发哮喘[3～4]。目前CEP无指南或共识，在临床中主要依靠以下几种组合诊断：（1）持续的呼吸道症状，时间大于2周。（2）胸部影像学提示肺组织实变等浸润影，以肺野周边为主。（3）在支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞计数占40%以上和（或）外周血嗜酸性粒细胞计数>1000/mm3 和（或）肺中明显嗜酸性粒细胞浸润。（4）排除其他已知嗜酸性粒细胞性肺炎，例如药物性肺炎、寄生虫感染、变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）和嗜酸性粒细胞肉芽肿伴多血管炎（EGPA）[5]。实验室检查中有超过一半的患者血清IgE升高，可协助提高诊断率，CRP及WBC也可轻度增高[6]。本例患者病程较长，主要表现为轻微的呼吸道症状，未出现呼吸衰竭，肺部反复出现实变且以外周为主，通过对该患者肺组织活检，在排除了其他相关疾病后，考虑CEP可能性大。

CEP的治疗药物主要为糖皮质激素。使用激素后，患者的临床症状和影像学表现会得到显著的改善，若改善不明显，则应重新考虑其他诊断[7]。目前经典的治疗方案为初始口服泼尼松[0.25 mg/（kg·d）]治疗2周，随后剂量减半持续2周，大约在6个月内逐渐降低激素剂量直到停止，大多数患者需要6～12个月的治疗时间[3]。其他替代治疗包括吸入型糖皮质激素（ICS）和生物制剂，研究表明联合使用ICS能减少疾病复发，并在一定程度上减少激素的用量，但单用ICS不能治疗CEP[7]。现有的生物制剂主要为抗IgE抗体和抗IL-5抗体，如奥马株单抗、泊利珠单抗以及贝那利珠单抗，这些生物抗体可显著减少复发、减少糖皮质激素的用量以及加速肺部影像学病变的消失，为复发性CEP且糖皮质激素不耐受的个体带来良好的治疗效果[8～10]。该患者使用相应剂量的糖皮质激素治疗后，肺部实变影明显消退，且随访过程中未再出现呼吸道症状，CEP诊断明确。

在该病例的治疗过程中，抗生素的应用能够缓解患者的临床症状，这可能与患者合并感染有关。患者肺部反复大片实变影，且多次住院过程中未见嗜酸性粒细胞升高，并存在呼吸道症状以及感染指标间断升高，因此很容易让临床医生误诊为肺部感染，积极抗感染治疗，延误病情。该患者BALF中嗜酸性粒细胞比值不高，最后肺活检中仅少量的嗜酸性粒细胞浸润，这可能和取材的部位以及穿刺肺活检而非开胸肺活检，标本小等因素有关，使用相应剂量的激素后，能够明显看到患者肺部影像学改善。因此，在临床中遇到病程较长、抗感染治疗效果不佳，影像学病变以外周为主的患者时，即使外周血嗜酸性粒细胞不高的情况下，我们要考虑慢性嗜酸性粒细胞肺炎。

参 考 文 献

[1]  ROSE D M， HRNCIR D E. Primary eosinophilic lung diseases[J]. Allergy and asthma proceedings，2013，34（1）：19-25.

[2]  ALLEN J，WERT M.Eosinophilic pneumonias[J].J Allergy Clin Immunol：Pract，2018，6（5）：1455-1461.

[3]  COTTIN V.Eosinophilic lung diseases[J].Clin Chest Med，2016，37（3）：535-556.

[4]  张威，王珺，蔡成森，等.慢性嗜酸性粒细胞肺炎90例临床荟萃分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2021，29（1）：65-70.

[5]  CROWE M，ROBINSON D，SAGAR M，et al.Chronic eosinophilic pneumonia：clinical perspectives[J].Ther Clin Risk Manag，2019，15：397-403.

[6]  SUZUKI Y，SUDA T.Eosinophilic pneumonia：a review of the previous literature，causes，diagnosis，and management[J].Allergol Int，2019，68（4）：413-419.

[7]  SUZUKI Y，SUDA T.Long-term management and persistent impairment of pulmonary function in chronic eosinophilic pneumonia：a review of the previous literature[J].Allergol Int，2018，67（3）：334-340.

[8]  KAYA H，GAR E，et al.Omalizumab as a steroid-sparing agent in chronic eosinophilic pneumonia[J].Chest，2012，142（2）：513-516.

[9]  BRENARD E，PILETTE C，DAHLQVIST C，et al.Real-life study of mepolizumab in idiopathic chronic eosinophilic pneumonia[J].Lung，2020，198（2）：355-360.

[10] ISOMOTO K，BABA T，SEKINE A，et al.Promising effects of benralizumab on chronic eosinophilic pneumonia[J].Intern Med，2020，59（9）：1195-1198.

（收稿日期：2021-08-07 修回日期：2021-09-03）

（編辑：潘明志）