靶向EGFR治疗非小细胞肺癌的小分子研究进展

江筱韵，李梦玲，杨洋，李嘉颖，杨静雅，许芳

(暨南大学药学院，广东 广州 510632)

1 概述

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是全球死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]，在我国城市人口恶性肿瘤死亡高居第一位。70%的NSCLC患者在确诊时已是晚期，5年平均生存率仅约为15%，恶性程度高，严重危害患者生存[2]。其中，肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)和肺鳞状细胞癌(lung squamous cell carcinoma,LUSC)是主要的两种细胞分型。吸烟是诱发NSCLC的主要病因。肺癌生物学发病机制的研究进展对NSCLC的有效治疗至关重要。根据患者致病基因的筛查配以相应的治疗方法已成为目前个体化治疗方案的核心。已发现非小细胞肺癌发生的突变包括表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)，Kirsten rat sarcoma (KRAS)以及anaplastic lymphoma kinase(ALK)等。其中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变，EGFR调控细胞的增殖、分化及凋亡。通过抑制其酪氨酸激酶的活性表达，可以有效抑制肿瘤的生长和增殖[3-4]。笔者主要总结了非小细胞肺癌发生发展的病理学机制以及靶向EGFR治疗NSCLC的小分子研究进展。

1.1 EGFR及其相关耐药性突变 EGFR是一种受体型酪氨酸激酶，由胞外区(N末端)、单次跨膜区和胞内区(C末端)组成。EGFR胞内区的酪氨酸激酶域有ATP结合位点，能催化C末端氨基酸残基以实现自身磷酸化。作用于EGFR的配体主要有：表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、转化生长因子α(transforming growth factor α,TGFα)和调节素(amphiregulin,AR)。EGFR与配体结合后发生同源或异源二聚，进一步引起自身磷酸化，磷酸化的EGFR可调控下游蛋白从而启动不同的信号转导通路。EGFR主要调控的信号通路有：Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt和JAK/STAT。将信号由胞质传递到胞核，分别调控细胞增殖，分化及凋亡等一系列生理过程。EGFR基因家族表达于正常人体上皮组织中，如皮肤、毛囊、胃肠道壁等，对细胞生长，分化，组织更新和伤口愈合起重要作用[5-6]。……