不确定期慢性HBV感染者的分布与治疗

张 会， 王欣茹， 肖 丽， 咸建春

泰州市人民医院 肝病科， 江苏 泰州 225300

明确慢性HBV感染自然史的不同阶段，对判定预后和指导治疗十分重要[1-2]。但近年研究显示，有很大一部分慢性HBV感染者按其所处的免疫状态无法归类于自然史的任何一期，被认为是“不确定期”或“灰区(grey zone)”慢性HBV感染者[3-4]，从而影响临床诊疗管理。本文以我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[2]为锚点，探讨不确定期慢性HBV感染者的分布及治疗。

1 慢性HBV感染自然史相关不确定期

基于免疫状态，慢性HBV感染的自然史可分为4期，即免疫耐受期、免疫活动期、免疫控制期和再活动期。对应临床诊断的慢性HBV携带状态、HBeAg阳性CHB、非活动HBsAg携带状态和HBeAg阴性CHB[2]。

在我国指南的自然史分期中，对HBsAg、HBV DNA的阈值多用“通常”作为前缀[2]，因此理论上不应存在HBsAg、HBV DNA不能覆盖的不确定期。但临床实际工作中主要以指南推荐的HBeAg、HBV DNA、ALT作为自然史分期与抗病毒适应证的依据，由于目前的分期是多变量综合判定的结果，而每一变量阈值对应分期的准确性均不高，故若按此3个变量且不考虑其建议阈值的“通常”，我国指南的自然史分期[与2018年美国肝病学会(AASLD)指南[5]的自然史分期一致]则出现如下相应不确定期：HBeAg阳性，HBV DNA 阳性～≤1×107IU/mL、ALT正常与HBeAg阳性，HBV DNA阳性～≤2×104IU/mL，ALT持续或反复异常是分别与免疫耐受期、免疫活动期相关的不确定期；HBeAg阴性，HBV DNA≥2×103IU/mL、ALT正常与HBeAg阴性，HBV DNA阳性～< 2×103IU/mL，ALT持续或反复异常是分别与免疫控制期、再活动期相关的不确定期。

2 临床上不确定期慢性HBV感染者占30%～40%，且绝大多数为HBeAg阴性

由于人口统计学资料、分类方法等的不同，不确定期慢性HBV感染分布数据的差异较大。来自南京鼓楼医院吴超教授团队[3]的一项4759例慢性HBV感染(其中69.30%为HBeAg阴性)大样本量队列研究显示，将男性35 U/L、女性25 U/L作为ALT正常值上限(ULN)，参照2018年AASLD指南[5]的自然史分期，则不确定期患者占27.78%(1322/4759)，免疫耐受期、免疫活动期、免疫控制期、再活动期相关不确定期患者分别占13.92%、7.79%、24.73%、53.56%。一项纳入198例慢性HBV感染者的队列研究[4]显示，ALT阈值不同，不确定期患者的比例不同，按传统的ALT ULN(<40 U/L)，不确定期患者占37.25%，而基于修改后的ALT ULN(即男性<30 U/L、女性<19 U/L)，不确定期患者占32.68%。另一项纳入1390例慢性HBV感染者(其中67.19%为HBeAg阴性)的大样本研究[1]显示，以男性30 U/L、女性20 U/L为ALT ULN，不确定期患者占37.70%(524/1390)，免疫耐受期、免疫活动期、免疫控制期、再活动期相关不确定期患者占比分别为3.1%、4.8%、9.5%、82.6%。基于3366例成人非肝硬化慢性HBV感染者的回顾性队列研究[6]显示，基线不确定期患者占比达38.7%。韩国一项5414例慢性HBV感染者(均为HBeAg阴性)队列研究[7]显示，免疫控制期相关不确定期CHB占ALT正常(ULN为40 U/L)、HBeAg阴性慢性HBV感染者的20.1%(900/4472)。以上研究结果表明，在成人慢性HBV感染中约75%均为HBeAg阴性，按当前自然史分期，有27.78%～38.7%的CHB无法纳入目前的分期而属于不确定期患者，其中78.3%～92.1%为HBeAg阴性。

3 不确定期患者的管理：应充分评估，积极抗病毒治疗

2021年2月—8月，《临床肝胆病杂志》学术争鸣栏目已邀请业内专家学者充分讨论了免疫耐受期相关不确定期的热点难点问题，而本文提及的免疫活动期、再活动期相关不确定期符合我国2019年版指南[2]的抗病毒适应证，尚需进一步讨论的是，ALT正常但HBV DNA≥2×103IU/mL的HBeAg阴性感染者，即免疫控制期相关不确定期，该人群是否需要抗病毒治疗，取决于HBV DNA定量是否与显著肝组织学病变及远期不良临床事件有关。

一般认为，若HBeAg阴转或转换，则宿主的免疫耐受已被打破[8]。因此，在HBeAg阴性者中检测到病毒，往往意味着免疫激活，但在HBeAg阴性队列中，只有当HBV DNA>104IU/mL时，ALT才可能有进行性上升的趋势[1]，加之慢性HBV感染者疾病的波动性，故在以低水平复制为主的HBeAg阴性CHB患者中，难以用ALT准确判断肝病是否进展。在免疫控制期相关不确定期患者中，40%(48/120)检测到显著肝损伤(Knodell组织学活动指数≥6或S≥2)，年龄和HBV DNA定量是显著肝损伤的独立预测因素[9]。研究[10]发现，在ALT水平正常的HBeAg阴性慢性HBV感染者中，58.5 %(62/106)存在显著肝组织炎症(≥G2)，67.9 %(72/106)存在纤维化(≥F2)；ALT正常高水平(ALT>20 U/L)和HBV DNA≥2000 IU/mL与显著的肝组织病理改变独立相关。倾向评分匹配分析研究[7]发现，与接受治疗的HBeAg阴性CHB患者(n=942)相比，未治疗不确定期组患者(n=900)肝细胞癌和死亡/移植发生风险显著升高(HR分别为1.76、2.14，95%CI分别为1.00～3.10、1.09～4.21，P值分别为0.05、0.03)。上述研究表明，较高的HBV DNA定量与显著肝组织病变及不良预后有关，而年龄、PLT计数、血清Alb水平与ALT正常高水平等也是显著肝组织病变的相关因素。因此，我国2019年版指南对于此类患者建议结合年龄、家族史、肝组织学、肝外表现决定是否抗病毒治疗。今后，还应进一步加强慢性HBV感染自然史分期与抗病毒适应证的相关研究，以提高分期的有效性、合理性。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：张会、王欣茹负责查阅文献，撰写论文初稿；肖丽、咸建春负责拟定写作思路，指导、修改论文，核对有关文献并最后定稿。