IgG4相关性疾病与自身免疫性肝炎的关系

张丽丽， 耿爱文， 亓传旺， 咸建春

泰州市人民医院 肝病科， 江苏 泰州 225300

免疫球蛋白G4相关性疾病( immunoglobin G4-related disease,IgG4-RD)是一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化疾病,其标志性特征是受累组织和器官中显著的淋巴、浆细胞浸润，以IgG4阳性浆细胞为主，伴有席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和血清IgG4水平升高。该病可累及全身多个器官和系统,可模拟或伴发恶性肿瘤。虽然IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)、1型自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)被认为是IgG4-RD的胰腺和胆道表现，但IgG4-RD是否累及肝脏仍不清楚。然而，有学者推测IgG4-RD和自身免疫性肝炎(AIH)之间存在关联，随即产生了“IgG4相关性肝病”和“IgG4相关性自身免疫性肝炎(IgG4-AIH)”的疾病概念。本文归纳总结IgG4-RD的肝脏表现，并对IgG4-AIH的临床特点以及IgG4-AIH是否应该被认为是AIH的一种亚型或者是IgG4-RD累及肝脏进行综述。

1 IgG4-RD的肝脏表现

IgG4-SC、AIP属于IgG4-RD在肝胆胰系统的表现，活检病理结果可见大量的淋巴、浆细胞浸润，可引起胆管受累、胰腺炎发作，继而引起肝损伤、肝酶改变，这种继发于IgG4-SC和AIP的肝脏病变统称为IgG4相关性肝病[1]，其相关组织学表现包括汇管区炎症、界面性肝炎、小叶性肝炎、大胆管阻塞和小胆管胆汁淤积[2]。Umemura等[1]曾率先对IgG4-RD的肝脏表现进行了临床病理分析，59%的AIP患者AST和/或ALT升高，所有患者的血清ALP和/或GGT均升高。血清IgG4、IgG和抗核抗体(ANA)浓度升高的患者比例分别为94%、65%和47%。AIP患者的肝脏各种组织学表现及所占比例分别为：汇管区炎症(35%)、界面性肝炎(24%)、小叶性肝炎(29%)、胆管损伤(59%)和微管胆汁淤积(53%)。当把每高倍野(HPF)可见5个以上表达IgG4的浆细胞定义为阳性时，47%的AIP患者肝脏病理阳性。肝脏表达IgG4的浆细胞数量和血清IgG4浓度与胆管厚度呈正相关。这些开创性研究表明，相当一部分AIP患者表现出与经典AIH类似的实验室和病理结果[1]。与单纯AIP有所不同，在所有IgG4-SC伴或不伴AIP患者的肝组织学中都可见小叶性肝炎、门静脉炎症及纤维化，但是几乎不出现严重的实质性炎症，如带状、桥接坏死和广泛塌陷[3]。实质性病变可被视为区分IgG4-AIH和IgG4肝病的标准[4]。

IgG4-RD的另一肝脏表现是炎性假瘤(inflammatory pseudotumor，IPT)，以边界清楚、主要位于肝右叶为特征。基于组织学特征，肝脏IPT可分为淋巴浆细胞型和纤维组织细胞型两种。前者具有IgG4阳性浆细胞大量浸润伴闭塞性静脉炎，后者以黄色肉芽肿性炎症、多核巨细胞和中性粒细胞浸润为特征，IgG4相关肝脏IPT属于淋巴浆细胞型IPT，而非纤维组织细胞型IPT[5]。时常被误诊为肝恶性肿瘤的IgG4相关脏肝IPT罕见[6-7]，IgG4-AIH与肝脏IPT一同被认为是IgG4-RD的肝脏表现且发生于同一个体更加罕见。Adachi等[8]报道1例老年肝功能障碍患者，经肝活检诊断为IgG4-AIH，并且在数月后的影像学检查中发现两个肝脏IPT。患者在影像学检查几个月后被诊断为隐源性机化性肺炎，并在另一家医院接受类固醇激素治疗后，肝功能障碍改善，两个IPT中的一个在类固醇激素治疗后消失。IgG4-RD在肝脏还可以表现为多发性肝脓肿，这可能由IPT广泛坏死引起[9]。

2 IgG4-AIH的诊断标准和临床特征

目前，尚未建立IgG4-AIH统一的诊断标准，诊断标准(特别是IgG4阳性浆细胞数目/HPF和IgG4/IgG值)的差异一定程度上影响IgG4-AIH流行病学的研究。第1例IgG4-AIH由Umemura等[10]于2007年报道，该病例除符合国际自身免疫性肝炎组织提出的AIH诊断标准外，还具有肝脏中IgG4阳性浆细胞明显浸润、血清IgG4水平升高的特点。该团队以IgG4阳性浆细胞数≥10个/HPF，血清IgG4水平≥135 mg/dL作为诊断标准时，60例AIH患者中只有2例(3.3%)符合IgG4-AIH[11]；同样来自日本的学者Chung等[12]以IgG4阳性浆细胞数≥5个/HPF为诊断标准，IgG4-AIH在AIH患者中所占比例(34.6%)大大提高。然而，西方国家仍以IgG4阳性浆细胞数≥10/HPF为诊断标准，IgG4-AIH所占比例分别为25.0%(成人)和15.0%(儿童)[13-14]。当以IgG4阳性浆细胞数≥3/HPF，IgG4/IgG≥5%作为IgG4-AIH诊断标准，84例AIH患者中10例诊断为IgG4-AIH[15]。虽然IgG4-AIH的比例变化很大，但很明显，在既往诊断的AIH患者中存在一种以表达IgG4的浆细胞明显浸润为特征的独特的AIH。

如今，越来越多关于IgG4-AIH与经典AIH (IgG4非相关性AIH)的临床特征比较研究在开展中。主要集中在以下几个方面。

2.1 血清生物化学指标 AST和ALT活性升高，而ALP和GGT水平正常或轻微升高是AIH在生化学方面的典型表现。 有研究[16]显示，IgG4-AIH患者AST均值显著高于经典AIH患者，而ALT、ALP、TBil均值无统计学差异。也有研究[11-14]显示， IgG4-AIH与经典AIH血清肝胆酶如AST、ALT、ALP和GGT水平无明显差别。因此，大多数情况下，血液生化检查并不能区分IgG4-AIH和经典AIH。

2.2 血清免疫学特点 血清IgG和ANA滴度升高是AIH的标志，两种类型AIH的血清ANA滴度水平无差异[11-13]。相比之下，IgG4-AIH患者的血清IgG浓度明显高于IgG4非相关性AIH患者[12-13]。众所周知，IgG4是IgG的一种亚型，在生理条件下不超过总IgG的5%，对补体的激活能力低于其他亚型的IgG，具有抗炎作用。血清IgG4升高是IgG4-RD的诊断标准之一[17]，但其敏感度、特异度均不理想。在关于IgG4-AIH患者与IgG4非相关性AIH患者对比研究中，2项研究[12,18]发现，IgG4-AIH患者血清IgG4水平并不比AIH患者更高；而另3项研究[11,15-16]表明，与IgG4非相关性AIH患者相比，IgG4-AIH患者的血清IgG4水平显著升高。并且其中一项研究[15]发现，所有IgG4-AIH患者血清IgG4水平≥135 mg/dL。血清IgG4水平与肝脏中IgG4阳性浆细胞数量之间存在显著正相关。相比之下，74例经典AIH病例中只有1例(1%)血清IgG4水平≥135 mg/dL，未发现该患者肝脏IgG4阳性浆细胞浸润。关于为何血清IgG4在IgG4-AIH中异常增高，研究[19-21]表明，外周血嗜酸性粒细胞增多与其有关。然而，外周嗜酸性粒细胞增多症作为诊断IgG4相关疾病的工具还需要进一步的研究。

2.3 病理特点 除了肝组织中有明显的IgG4阳性浆细胞浸润和血清IgG4水平升高，IgG4-AIH在临床病理学上与经典AIH相似。在Umemura等[11]研究中，2例IgG4-AIH患者均表现为汇管区炎症、界面性肝炎、小叶性肝炎，伴桥接型纤维化、浆细胞浸润和花环形成，但均未出现胆管损伤。然而，IgG4-AIH患者比经典AIH患者汇管区炎症和花环形成程度明显更高[12]，IgG4-AIH患者肝纤维化级别也高于经典AIH患者[22]。尽管成人IgG4-AIH患者似乎比IgG4非相关AIH患者表现出更严重的病理变化，与这些在成人AIH患者中进行的研究相比，从汇管区炎症、界面性肝炎、花环形成和纤维化的级别来判断，儿童IgG4-AIH与IgG4非相关性AIH的慢性炎症程度无显著差异[14]。

2.4 治疗及随访 ALT、IgG水平完全正常化是AIH治疗的临床目标。IgG4-AIH的治疗与AIH的治疗没有显著的不同，包括糖皮质激素加或不加硫唑嘌呤。学者通过评估ALT恢复正常时间研究IgG4-AIH和IgG4非相关AIH对糖皮质激素的敏感性。在开始糖皮质激素治疗1年或2年后，IgG4-AIH和IgG4非相关AIH患者ALT恢复正常的比例相当[13,16]。IgG4-AIH患者糖皮质激素治疗后ALT恢复正常时间短于IgG4非相关性AIH患者(分别为3.7、6.7 个月)[12,14]。在糖皮质激素治疗后给予硫唑嘌呤维持治疗，维持期IgG4-AIH和IgG4非相关性AIH对硫唑嘌呤的缓解率相当[2]。

B淋巴细胞耗竭药——利妥昔单克隆抗体(CD20单克隆抗体)是治疗IgG4相关肝胆疾病(包括IgG4-AIH)一个有前景的药物[23]。在IgG4相关肝胆疾病中，利妥昔单抗不仅可以耗尽CD20+B淋巴细胞，还能够缩短CD20-浆母细胞寿命，减少细胞毒性CD4+T淋巴细胞[24]。目前，利妥昔单抗已被用于治疗对标准治疗不耐受或无反应的AIH和IgG4相关肝胆病个体[25-26]。

通过对IgG4-AIH与经典AIH患者进行长期临床观察，IgG4-AIH预后并不比经典AIH差[22]，未发现IgG4-AIH患者肝脏相关事件和死亡，而经典AIH组有16.2%的患者发生肝脏相关事件，8.1%的患者死于肝衰竭或肝细胞癌；二者并发自身免疫性疾病的发生率无统计学差异，与IgG4-AIH同时发生的自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎和Sjögren综合征)，经治后病情控制良好，但不能完全否认这些疾病对肝脏相关预后的影响[15]。除此以外，IgG4-AIH的复发率明显低于经典AIH，罕见的复发可通过减少不必要的泼尼松龙剂量减少皮质类固醇不良事件，如骨质疏松、糖代谢紊乱[15]。

3 IgG4-AIH是AIH的亚型还是IgG4-RD的肝脏表现

IgG4-RD的特点包括多器官受累和席纹状纤维化。虽然系统性IgG4-RD主要累及唾液腺、胰腺、胆道和肾脏，但对肝脏的累及不具特征性[27]。多项研究[11-14,16]均未检测到IgG4-AIH患者多器官受累或存在席纹状纤维化。这点支持IgG4-AIH是典型AIH的亚型而非IgG4-RD的肝脏表现的观点。Kang等[28]也认为，在没有发现多器官受累和席纹状纤维化的证据时，IgG4-AIH是AIH亚型的可能性高于IgG4-RD。而且IgG4-RD主要影响中老年男性[29]，IgG4-AIH类似于经典AIH，均好发于中老年女性[22]，绝大部分研究也都在经典AIH患者中确定IgG4-AIH, AIH很可能分为IgG4-AIH和IgG4非相关性AIH。

然而，将IgG4-AIH定义为经典AIH的亚型还为时过早，Nakanuma等[30]对于新诊断标准的制定多是建立在原有 IgG4-RD的诊断标准基础上，以此标准为依据诊断的 IgG4-AIH的临床特点更贴切于IgG4-RD，有侧重地将其归入IgG4-RD的肝脏表现当中。而且Nakanuma等[30]发现，在大多数IgG4-AIH病例中存在IgG4-RD与IgG4-AIH同步或先后发展，这表明IgG4-AIH是IgG4-RD的肝脏表现，虽然与AIH的病理结果相同，但不是经典AIH的亚型。综上，IgG4-AIH或许可分为两种类型：AIH的一种亚型(以IgG4应答适度增强为特征)和IgG4-RD的肝脏表现(与AIH的病理结果相同，并表现为全身IgG4应答增强)。

鉴于IgG4- AIH的诊断是基于肝脏中存在表达IgG4的浆细胞，因此IgG4抗体类别转换重组所必需的免疫应答可能是IgG4-AIH的免疫发病机制的基础[2]。尤其是IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等细胞因子， 对 B淋巴细胞转化为产生的 IgG4的浆细胞极为关键[31]。Chung等[12]通过免疫组化分析发现，IgG4-AIH患者的肝脏中CD3+T淋巴细胞、CD20+B淋巴细胞和CD38+浆细胞的数量比IgG4非相关AIH患者的更多。IgG4-RD的免疫发病机制在自身抗原和致病细胞类型方面也取得了很大进展。层粘连蛋白511、膜联蛋白A11和半凝集素3在IgG4-RD中被鉴定为靶自身抗原[32-34]。外周血CD19lowCD38+CD20-CD27+浆母细胞计数可能是辅助诊断IgG4-RD较好的潜在指标[26]。因此，免疫组化和检测针对上述自身抗原的血清抗体滴度可能有助于确定IgG4-AIH是否作为IgG4-RD的肝脏表现发生[2]。

4 小结

IgG4-RD是新近认识和研究的热点疾病，目前对于其肝脏受累的表现、诊断以及治疗的认识尚不全面。以不同诊断标准定义的 IgG4-AIH，其发病率和临床特点在各研究中所得结论存在矛盾。作为一种新的疾病实体，IgG4-AIH是IgG4-RD的肝脏表现还是AIH的一种亚型，这是未来研究需要解决的问题，现有的研究均为病例报道和回顾性队列研究，且例数较少，需进一步开展多中心前瞻性队列研究，对越来越多的IgG4-AIH病例的临床病理结果和免疫应答进行鉴定，以期对其临床特点及治疗有更深入的认识，便于指导临床。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：亓传旺负责课题设计，修改论文；张丽丽负责撰写论文；耿爱文参与收集数据；咸建春负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。