RET融合阳性晚期非小细胞肺癌治疗进展

高青云 苏俊威 肖法嫚 林晓程 杨衿记

1 引言

转染重排（rearranged during transfection, RET）原癌基因编码一种受体酪氨酸激酶，对胚胎发生时期肠神经系统和肾脏的发育至关重要[1]，但在正常肺组织的表达水平普遍很低[2]。RET基因位于染色体10q11.2，其表达由转录因子Sp家族（Sp1, Sp3）的DNA结合蛋白或早期生长反应蛋白1（early growth response 1, EGR1）等介导[3]。RET编码跨膜受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK），独特结构包含钙粘蛋白样结构域、富半胱氨酸结构域、跨膜结构域和酪氨酸激酶结构域[4]。RET受体酪氨酸激酶参与细胞生存、增殖、分化、迁移以及趋化等[5]。

RET作为原癌基因而被发现，是一种癌症驱动基因。RET基因融合或点突变可引起非配体依赖性激活，嵌合融合蛋白的形成为其临床表现形式之一[6]。RET与多种伴侣基因发生融合后，持续激活细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B, AKT）等信号级联反应[7]，进而促进胞内酪氨酸激酶结构域的自我磷酸化、信号传导增强以及癌变转化[8,9]。首例检测出因染色体倒位而形成RET基因融合的肺癌病例报告于2011年，利用全基因组测序在1例33岁非吸烟肺腺癌韩国男性患者肝脏转移灶中发现驱动蛋白家族成员5B（KIF5B）-RET[10]。

RET融合发生于0.7%-2%的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），在腺癌组织学类型中检出率更高[11-15]。常见的融合伴侣包括KIF5B（约70%）、卷曲螺旋结构域蛋白6（coiled-coil domain-containing protein 6,CCDC6）（约20%），检出率低于2%的包括核受体共激活因子4（nuclear receptor coativator 4, NCOA4）、红细胞生成素肝细胞受体A（erythropoietin-producing hepatocyte receptor A, EPHA）以及磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白（recombinant phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein, PICALM）[16]。含三联基元33（tripartite motifcontaining, TRIM33）也有报告[17]。

RET基因与其他基因结构域之间会发生融合，由此产生了NSCLC独特的生物学和临床病理学亚型。……