带状疱疹后神经痛病人自主神经功能观察研究*

李 冉 樊碧发 毛 鹏△ 刘波涛 王海宁 张 毅 闫龙涛 李怡帆

（1北京中医药大学研究生院，北京 100029；2中日友好医院疼痛科，北京 100029）

带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN)是带状疱疹 (herpes zoster, HZ) 皮疹愈合后持续 1个月以上的疼痛，是带状疱疹最常见的并发症[1]。HZ的年发病率约3‰～5‰，其中9%～34%的HZ病人会发生PHN。PHN的发生机制与神经可塑性有关，自主神经功能异常是重要发病因素[1,2]。心率变异性(heart rate variability, HRV)是指逐次心跳周期差异的变化，可以评价自主神经系统的功能状态，目前把HRV作为分析自主神经系统功能的非侵入性指标已成为许多研究者的共识[3～5]。应用HRV分析自主神经功能状态的方法在心脏病、脑血管病、糖尿病、纤维肌痛等领域已经有较多研究[6,7]，但其在PHN自主神经功能状态的研究中应用较少。本课题组在既往研究中，采用HRV检测仪（丽台科技股份有限公司）行5分钟HRV检测发现PHN可导致自主神经功能紊乱[8]，但这种紊乱的昼夜变化规律、交感与副交感神经在其中的变化规律尚不清楚。因此，本研究拟采用24 h动态心电图 (Holter)评估PHN病人的自主神经功能状态和昼夜差异，探讨其与PHN的关系，以期在自主神经功能方面为临床治疗提供资料。

方 法

1.一般资料

本研究经中日友好医院医学伦理委员会批准(2019-171-K117)，并与病人签署知情同意书。选择中日医院疼痛科2021年1月至2021年6月符合纳入标准的PHN病人33例为实验组（O组），其中男13例，女20例，年龄45～88岁，平均69.6岁。另选取我院同时间段健康受试者47例为对照组（C组），其中男21例，女26例，年龄45～87岁，平均69.1岁。两组受试者的一般资料比较差异均无统计学意义。

纳入标准：参照《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》[1]和《疼痛学》[2]：①有明确带状疱疹史，疱疹愈合后疼痛 ≥1 个月；②疼痛分布区域符合神经解剖特点；③疼痛为持续或反复发作的瘙痒样、灼烧样、针刺样、刀割样、电击样或搏动样疼痛；④病变部位皮肤感觉异常（如蚁行感、紧束感等）；⑤影响病人生活质量、睡眠质量、情绪等。

排除标准：①合并严重心脑血管疾病、心律失常、血液系统疾病、恶性肿瘤、重要脏器功能障碍者；②月经期、妊娠期妇女；③局部皮肤过敏或有其他严重皮肤疾病者；④合并其他神经损伤性疾病者；⑤合并重大精神疾病、认知障碍等无法配合者。

2. 测量方法

两组均采集24 h Holter数据（美国迪姆公司，DMS300-4A），采用DMS动态心电分析软件V12进行分析。监测中保持正常生活方式，避免接触强电磁干扰等检查，避免电极片脱落。

3.观察指标

HRV分析大致分为线性和非线性分析。其中，线性分析法分为时域分析法、频域分析法和时频分析法。

时域分析指标包括：①SDNN (standard deviation of NN intervals)：全部正常窦性心搏间期的标准差，反映总体HRV；②SDANN (standard deviation of the average NN intervals)：每5分钟RR间期平均值的标准差，反映交感神经张力；③SDNN Index (the average value of SDANN)：每5分钟RR间期平均值的标准差的平均值，反映交感神经张力；④rMSSD (root mean square successive differences between successive R-R intervals)：相邻RR间期差值的均方根，反映迷走神经张力；⑤pNN50 (the proportion of adjacent NN intervals differing by ＞ 50 ms)：相邻RR间期相差＞ 50 ms的个数占总心跳次数的百分比，反映迷走神经张力。

频域分析指标包括：①总功率 (total power, TP)：反映自主神经功能总体状态；②极低频功率 (very low frequence, VLF)：一般认为可能与温度对外周血管紧张度的调节、肾素、血管紧张素的水平、血容量的变化、心泵状态以及潮气量的低频波动等有关；③低频功率 (low frequence, LF)：可以反映交感和迷走神经系统对窦房结的复合调节作用，其中交感神经张力占主要地位；④高频功率 (high frequence,HF)：反映迷走神经调节功能；⑤LF/HF：低频与高频之比，可反映交感与迷走神经张力的的平衡状态，LF/HF值增加反映交感神经兴奋性增强[9～14]。

本研究的自主神经功能活性以时域分析法指标为准，交感、副交感神经活性及其平衡状态以频域分析法指标为准[12～14]。记录每位受试者的24 h、昼(6:00～22:00)、夜(22:00～6:00)的SDNN、SDANN、SDNN Index、rMSSD、pNN50、TP、VLF、LF、HF、LF/HF的值（见表1）。

表1 评价自主神经总体功能、交感、副交感功能的时域、频域分析指标Table 1 Time-domain and frequency-domain for evaluating autonomic nervous system function, sympathetic function and parasympathetic function

4.统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行数据分析，所有计量资料以均数±标准差(±SD)表示，计量资料符合正态分布的采用t检验，不符合正态分布的采用Mann-Whitney U秩和检验，计数资料采用卡方检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1. 两组受试者的一般资料

两组受试者的性别、年龄、身高、体重指数比较差异均无统计学意义（P＞ 0.05，见表2）。

表2 两组受试者的一般资料比较 (±SD)Table 2 Comparison of general information between two groups (±SD)

表2 两组受试者的一般资料比较 (±SD)Table 2 Comparison of general information between two groups (±SD)

对照组Group C (n = 47)实验组Group O (n = 33)年龄（岁）Age (year) 69.1±13.1 69.6±10.4性别（男/女）Gender (Male/Female)26/2113/20身高(cm) Height (cm)164.3±7.8163.5±8.5身体质量指数 (kg/m2) BMI (kg/m2) 23.1±2.9 23.1±3.0

2. 两组受试者的HRV数据比较

组间比较：O组病人24 h的SDNN、SDANN、SDNN Index、rMSSD、pNN50、TP、VLF、LF、HF均明显低于C组(P＜ 0.05)，LF/HF与C组相似（P＞ 0.05，见表3）。O组病人昼间rMSSD与C组相近(P＞ 0.05)，其余指标均明显低于C组(P＜0.05)；O组病人夜间LF/HF与C组相近，其余指标均明显低于C组（P＜ 0.05，见表4）。

表3 两组受试者的24 h HRV数据比较(±SD)Table 3 Comparison of 24-hour HRV data between two groups (±SD)

表3 两组受试者的24 h HRV数据比较(±SD)Table 3 Comparison of 24-hour HRV data between two groups (±SD)

*P ＜ 0.05，***P ＜ 0.001，与C组相比； *P ＜ 0.05, ***P ＜ 0.001, compared with group C.

对照组 Group C (n = 47)实验组 Group O (n = 33)SDNN (ms)145.9±18.7115.2±26.3***SDANN (ms)127.1±22.599.3±25.9***SDNN Index (ms)61.2±13.046.0±26.0***rMSSD (ms)50.3±24.942.3±30.3*pNN50 (%)10.4±9.06.3±13.0***TP (Hz)2927.1±1379.11550.8±1678.5***VLF (Hz)2173.3±1115.9978.1±577.0***LF (Hz)474.4±276.7288.7±599.5***HF (Hz)235.8±182.0224.6±640.6***LF/HF2.7±1.92.0±1.5

组内昼夜比较：O组病人昼间的SDNN和LF/HF明显高于夜间，LF、rMSSD与夜间相近，其余指标均明显低于夜间（P＜ 0.05，见图1、表4）；C组受试者昼间的SDNN与夜间相近，LF、LF/HF均明显高于夜间，其余指标均明显低于夜间（P＜ 0.05，见表4）。

图1 O组受试者的昼夜数据比较Fig. 1 Comparison of day and night data of subjects in group O#P ＜ 0.05，##P ＜ 0.01，###P ＜ 0.001，与夜间相比；#P ＜ 0.05, ##P ＜ 0.01, ###P ＜ 0.001, compared with night data.

表4 两组受试者的昼(22:00-6:00)夜(6:00-22:00) HRV数据比较(±SD)Table 4 Comparison of day data (22:00-6:00) and night HRV data (6:00-22:00) between two groups (±SD)

表4 两组受试者的昼(22:00-6:00)夜(6:00-22:00) HRV数据比较(±SD)Table 4 Comparison of day data (22:00-6:00) and night HRV data (6:00-22:00) between two groups (±SD)

*P ＜ 0.05, **P ＜ 0.01, ***P ＜ 0.001, 与C组相比；#P ＜ 0.05, ##P ＜ 0.01, ###P ＜ 0.001, 与夜间相比*P ＜ 0.05, **P ＜ 0.01, ***P ＜ 0.001, compared with group C; #P ＜ 0.05, ##P ＜ 0.01, ###P ＜ 0.001, compared with night data.

对照组 Group C (n = 47)实验组 Group O (n = 33)SDNN (ms)昼Day123.2±16.997.5±25.4***##夜Night124.9±16.984.9±26.9***rMSSD (ms)昼Day 47.2±23.7###42.4±38.5夜Night56.2±30.248.4±45.6*pNN50 (%)昼Day 8.4±8.5###5.4±12.5**###夜Night14.9±12.58.5±14.5***TP (Hz)昼Day 2564.6±1416.2###1386.0±1505.0***##夜Night3605.2±1649.31843.7±2081.2***VLF (Hz)昼Day 1949.1±1147.9###892.0±506.5***#夜Night2595.0±1329.81135.9±854.8***LF (Hz)昼Day 602.7±440.5###333.6±716.4***夜Night404.9±245.9268.1±537.0***HF (Hz)昼Day 174.1±149.8###177.0±572.0***###夜Night354.6±300.2318.1±790.9***LF/HF昼Day 3.2±2.3### 2.8±1.6*###夜Night2.4±1.81.8±1.9

3.两组受试者的HRV数据分析

组间比较：O组病人自主神经总体功能明显低于C组，交感、副交感神经功能均减弱，昼夜均低于C组。

组内昼夜比较：O组PHN病人夜间自主神经总体功能明显低于昼间，交感神经功能昼夜无明显差异，副交感神经功能夜间增强，处于优势；C组受试者自主神经总体功能昼夜无明显差异，昼间交感神经功能占优势，夜间副交感神经功能占优势。

讨 论

PHN是最常见的神经病理性疼痛之一，与交感神经功能异常有关，情绪激动、缺氧等与交感活动增加有关的因素都易诱发疼痛的产生[15]，抑制和刺激交感神经可分别导致疼痛行为缓解和加剧[16]。临床和动物实验均证实，神经损伤后存在交感-感觉耦联现象[17～19]，采用手术或化学性交感神经损毁术可以缓解顽固性神经病理性疼痛，特别是灼痛[15]。因此，目前普遍认为，神经病理性疼痛的发生与交感神经活性增强有关[20～22]。但交感神经属于自主神经系统，其与副交感神经共同调节人体各项生理活动，探讨自主神经功能与疼痛发生的关系不能仅观察交感神经，而应从自主神经功能的整体去分析。

本研究结果显示，PHN病人的交感神经功能并非增强，而是减弱。另外，PHN病人的副交感神经功能和自主神经总体功能亦呈减弱态势，这可能与病理状态下副交感神经活性较交感神经活性下降更多，以致副交感神经对交感神经的制约能力不足，交感副交感功能失衡有关。在此情况下，当刺激交感神经时，这种不平衡被放大，病人即表现为疼痛加重；当抑制交感神经时，这种不平衡减小，即表现为疼痛减轻。这与临床上抑制和刺激交感神经可分别导致疼痛行为缓解和加剧相一致。

自主神经系统包括交感和副交感神经系统。交感和副交感神经系统在大脑皮质及下丘脑支配下，既拮抗又协调地调节器官的生理活动[23,24]。传统医学认为，人体生理病理状态下阴阳表现的物质基础，正是自主神经系统（交感与副交感）调控的遍布全身的神经内分泌免疫网络：交感神经调控阳性表现，副交感神经调控阴性表现[25]。交感与副交感神经的相互协调，正如阴阳两方面在人体的对立统一，共同使机体保持良好状态，免受疾病的侵害。当这种平衡被打破，机体自然会发生疾病，在PHN病人即表现为各种类型的疼痛。

自主神经功能具有节律性，表现为日间在活动异化中，交感神经系统起主要作用，夜间在恢复同化中，副交感神经系统起主要作用[25]。如《素问·生气通天论》说：“故阳气者，一日而主外，平旦人气生，日中而阳气隆，日西而阳气已虚，气门乃闭”，反映了人体随昼夜阴阳二气的盛衰变化而出现的适应性调节。正常人日间以交感神经支配占优势，夜间以迷走神经支配占优势。本研究中C组正常人HRV各指标的昼夜变化规律也进一步证实了这一点。但同时本研究也发现，在PHN疾病条件下，病人的交感神经和副交感神经的昼夜节律性出现异常，表现为副交感神经节律性变化尚存，而交感神经昼夜无明显差异，节律性变化消失。正常人体兴奋与抑制应保持相对的动态平衡，白天“阳长阴消”，功能偏于兴奋状态，夜间“阴长阳消”，功能偏于抑制状态。而本研究结果提示，PHN病人在夜间交感神经仍呈兴奋状态，阴长而阳未消，此或可部分解释PHN病人睡眠受损之原因。

在PHN的治疗上，现代医学采用交感神经阻滞或损毁镇痛，今后或可探索通过恢复交感神经节律以及恢复自主神经功能的稳态来缓解疼痛。传统医学认为PHN主要是气滞血瘀为患，治疗过程中多运用苦寒燥湿之品。本研究发现，PHN病人交感、副交感均减弱，证型为阴阳两虚型，并以阳病为主，因此在治疗上，可加入补阴助阳的药物（如黄精、熟地、党参、黄芪、菟丝子等），避免过多的攻伐驱邪而损伤正气，可能会达到更好的治疗效果。

由于条件所限，本研究也存在一些不足：①病例数量较少，可能导致结果偏倚；②证型分型不够细致，指导治疗方面仅为理论分析，实用性尚需进一步验证；③缺少治疗前后HRV的对比，影响结果的说服力；④缺少对病人夜间睡眠质量的评价，不能直接证明自主神经功能的昼夜差异与睡眠的关系。上述不足我们将在下一步研究中逐步完善。

综上所述，本研究的结果表明PHN病人的自主神经功能较正常人下降，交感、副交感神经功能均减弱，昼夜的自主神经功能均低于正常水平；夜间自主神经功能较白天减弱，交感神经功能昼夜无差异，副交感神经功能夜晚增强，处于优势；交感神经昼夜节律消失，副交感神经存在昼夜节律变化。基于以上，PHN的治疗上可继续探讨如何恢复自主神经功能的稳态和交感神经的昼夜节律，治疗中可加入补阴助阳药物，可能会获得更好的镇痛效果。