肌少症共识解读及研究现状

娄义姣，王安素，马 炎，彭道娟，夏同霞

1989年Rosenberg首次提出“肌少症”后，有关肌少症的研究迅速增加。使用2014年亚洲肌少症工作组标准，肌少症的患病率为5.5%～25.7%，其中男性为5.1%～21.0%，女性为4.1%～16.3%，男性高于女性。虽然该病严重危害到老年人，但目前仍对肌少症的认识有待提升，本文现从肌少症定义、发病机制、诊断、筛查、干预措施等方面对各工作组肌少症共识进行解读，简要总结目前各肌少症工作组肌少症研究现状，以期为临床治疗、研究肌少症提供指导。

1 定义

2010年老年人肌少症欧洲工作组(European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP)[1]简称为EWGSOP 2010，将肌少症(sarcopenia,SP)定义为：与增龄有关的进行性全身肌量减少、肌肉强度降低或身体功能减退的一种综合征，其特征是骨骼肌质量和力量进行性和全面性丧失。EWGSOP 2010还提出了一个肌少症概念分阶段，分为前肌少症、肌少症和严重肌少症3个阶段。前肌少症阶段的特点是肌肉质量低而不影响肌肉力量或身体功能。这个阶段只能通过精确测量肌肉质量的技术和参照标准人群来确定。肌少症阶段的特点是肌肉质量低，肌肉力量低或身体功能低。严重肌少症是指满足低肌肉质量、低肌肉力量和低身体功能3个标准。2011年肌少症国际工作组( International Working Group for Sarcopenia,IWGS)[2]简称为IWGS 2011，定义肌少症：与年龄有关的骨骼肌质量和功能丧失的一种比较复杂综合征，与单独肌肉质量的损失或与脂肪组织的增加有关。2011年肌少症、恶病质和消瘦障碍学会(The Society on Sarcopenia,Cachexia and Wasting Disorders,SCWD)[3]简称为SCWD 2011，定义肌少症为：肌肉质量减少，伴有行动受限，被视为一个重要的临床存在，大多数老年人应接受这种疾病的筛查。提出“活动受限性肌少症”，指步行速度≤1 m/s或在6 min内步行距离<400 m，并且四肢瘦指数/身高平方的校正值小于或等于同一个民族20～30岁健康人的平均值。2014年亚洲肌少症工作组(Asia Working Group for Sarcopenia,AWGS)[4]简称为AWGS 2014，将肌少症定义为：与年龄相关的肌肉质量损失，加上低肌力和/或低身体表现。2014年美国国立卫生研究院基金会(US Foundation for the National Institutes of Health,FNIH)[5]肌少症项目组简称为FNIH 2014指出，由于目前对“肌少症”一词含义有混淆，FNIH 2014决定避免使用肌少症，而使用“低瘦组织”和“虚弱”2个词。FNIH 2014使用多种现有数据确定临床相关虚弱和低瘦组织的标准，并认为，应重新评估减少瘦组织质量的标准。在2018年老年人肌少症欧洲工作组(European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP2)[6]简称为EWGSOP2 2018，总结了近几年肌少症临床实践和科学研究的成果，提出了肌少症修正的诊断标准，在肌少症的定义中低肌力被当作诊断肌少症的主要参考指标；目前测量肌肉功能最可靠的指标是肌力。若检测结果为肌肉力量低时，肌少症很可能发生；若检测结果为肌肉力量低+肌肉数量或质量低下时可诊断为肌少症；若检测为低肌力、低肌肉数量/质量和低身体功能时，则认为是严重肌少症。2018年肌少症国际临床实践指南[7](International Clinical Practice Guidelines for Sarcopenia,ICFSR)简称为ICFSR 2018，继续使用EWGSOP 2014和FNIH 2014对肌少症的定义。2019年肌少症亚洲工作组(Asian Working Group for Sarcopenia,AWGS)[8]简称为AWGS 2019，保留了先前对肌少症的定义：与年龄相关的肌肉质量减少,且还要存在低肌肉力量和/或低身体功能。但修改了诊断方法、方案和一些标准：尽管骨骼肌强度和质量仍然被认为是最终临床诊断的基础，但AWGS 2019还引入了“可能的肌少症”，定义为肌肉力量低或身体机能低下，特别是用于初级保健或社区健康促进，使早期生活方式干预成为可能，有助于提高对不同医疗环境下肌少症预防和干预的认识。AWGS 2019支持早期识别高危人群，以便及时干预，但不支持“前肌少症”的概念，因为没有足够证据证明其预后价值。

2 发病机制

EWGSOP 2010 指出肌少症的发病机制[9]与内分泌、糖皮质激素、胰岛素抵抗、胰岛素样生长因子、甲状腺功能异常、生长激素、性激素、细胞凋亡[10]、运动神经元丢失[11]、线粒体功能障碍、营养不足/没有营养、吸收不良、不运动、恶病质、身体无活动等有关。另也有研究报道，2型糖尿病与肌肉质量低有关[12]。IWGS 2011也认为肌少症的病因是多因素的，包括内分泌功能改变、慢性病、炎症、胰岛素抵抗和营养缺乏、恶病质也可能是肌少症的一个组成部分。AWGS 2019在比较众多报道的危险因素后，得出最大的危险因素是年龄[13]，但家庭状况、生活方式、缺乏体力活动、营养不良以及疾病(骨质疏松症、代谢性疾病等)也与肌少症相关。AWGS 2019指出肌少症的发病机制可能涉及细胞衰老、运动神经元丧失、神经肌肉连接不活跃、激素、促炎性细胞因子、线粒体功能下降、肌动蛋白分泌异常以及伴有食欲下降的体重减轻。

3 诊断

EWGSOP 2010提出了一种肌少症的诊断方法，其中肌肉数量和质量都是首要的要求。并提出诊断肌少症应同时使用肌肉质量低+肌肉功能下降(力量或身体活动能力)，不但要有肌肉质量减少,同时还要存在肌肉力量和/或身体活动能力的下降。 IWGS 2011建议评估身体功能减退(或虚弱)或习惯性步态速度<1.0 m/s的病人(按4 m距离)，通过双X射线吸收法(DXA)评估身体成分。未经DXA测量，病人无法从椅子上站立，应被视为肌少症。考虑到肌少症是一种与年龄相关的疾病，EWGSOP 2010标准对肌少症的评估仅限于65岁及以上的人群，但IWGS 2011没有规定诊断肌少症的年龄。 FNIH 2014根据系列的分析，最终建议推荐的虚弱临界点：男性握力<26 kg，女性<16 kg；或者根据体质指数(BMI)调整的握力：男<1.0，女<0.56；低瘦体重临界点，根据BMI调整后的四肢瘦组织量，男<0.789，女<0.512；或者根据四肢瘦组织量(ALM)：男<19.75 kg ，女<15.02 kg。最终建议使用未经调整的握力和体重调整的ALM。AWGS 2014决定采用EWGSOP 2010类似的方法，要求测量肌肉质量、肌肉强度和身体功能表现，诊断肌少症。AWGS 2014根据各国对老年人的定义，建议将60岁或65岁作为肌少症的诊断年龄。AWGS 2019建议诊断流程[14]，诊断肌少症需要同时测量肌肉质量和数量，并将肌肉质量低、肌力低和身体表现差的人定义为“严重肌少症”。而AWGS 2019提出将年龄限制在60岁或65岁，这取决于每个国家对“老年人”的定义；同时指出尽管肌少症的特征可能出现在年轻人身上，但应调查潜在的病理生理学，而不是简单地寻求肌少症的诊断。 EWGSOP2 2018修订了肌少症的诊断建议，推出肌少症诊断临界值[15]，采用病例发现-评估-证实-肌少症严重程度分级四步，用于临床实践和研究肌少症。病例发现：EWGSOP2 2018建议使用SARC-F问卷或临床症状发现肌少症。评估：EWGSOP2 2018建议使用握力或椅子站起试验。证实：EWGSOP2 2018建议使用双能X线吸收法(DXA)、生物电阻抗分析(BIA)、CT、磁共振成像(MRI)测量肌肉数量或质量，以证实是否患肌少症。肌少症严重程度分级：简易体能状况量表(SPPB)、起立-计时起走测试(TUG)、用步速、400 m步行测试评估身体功能，确定严重程度。另 EWGSOP2 2018建议将单个截止速度≤0.8 m/s作为严重肌少症的指标。EWGSOP2 2018新提出将肌少症持续时间少于6个月认为是急性肌少症，持续时间超过6个月的肌少症认为是慢性肌少症。急性疾病或损伤可能导致急性肌少症，慢性和进行性疾病可能导致慢性肌少症，可使病人死亡率增加。这一区别主要强调有必要对可能患肌少症风险的个体进行周期性肌少症评估，以预测疾病发展速度。希望通过评估来早期干预肌少症，以期减少肌少症对病人的不良影响。ICFSR 2018 指南不建议使用昂贵的检测仪器来确定肌肉损失(减少不必要的成本和时间)，其更倾向于依赖初级保健提供者的临床判断来诊断肌少症。ICFSR 2018推荐对于肌少症筛查为阳性的个体，有条件者应转诊行进一步评估，以确认疾病是否存在；建议健康从业者使用客观测量工具诊断肌少症，使用任何已公布的共识定义肌少症；当诊断肌少症时，应使用DXA成像来确定低水平瘦体重(LBM)；在诊断肌少症时推荐应使用步速和握力来确定低肌肉力量和低身体表现。

4 筛查

EWGSOP 2010推荐了一个基于步速测量简单、可靠的方法，作为临床实践中肌少症病例的发现或筛查。 EWGSOP 2010建议对居住在社区的65岁及以上人群进行常规筛查。SCWD 2011专家组对肌少症应限于60岁以上老年人还是作为任何年龄的成年人没有达成共识。SCWD 2011强调肌少症是老年人的一种常见情况，但不愿意将定义仅限于老年人。SCWD 2011建议所有60岁以上跌倒、感觉自己的步行速度下降、最近住院、长期卧床休息或需要使用助行器行走的病人都要进行肌少症伴活动障碍筛查。IWGS 2011推荐对于卧床不起、不能独立从椅子上站起来的病人，或者步速小于1.0 m/s，应特别考虑肌少症。符合这些标准的病人应进一步使用DXA进行身体成分评估。但AWGS 2014与EWGSOP 2010有所不同，AWGS 2014建议测量肌肉力量(握力)和身体功能表现(步速)筛查肌少症。AWGS 2014建议在社区居住的老年人以及在所有医疗机构中有特定临床症状的老年人中进行肌少症筛查和评估。对老年人进行肌少症筛查将有助于健康促进和残疾预防。ICFSR 2018推荐[16]，65岁及以上的老年人应每年或在发生重大健康事件后有条件者进行肌少症筛查，但其证据确定性低；肌少症的筛查有条件者可以使用步速，或者使用SARC-F问卷，但其证据的确定性低。AWGS 2019建议使用小腿围(CC)、SARC-F、SARC-CalF进行病例筛查。AWGS2019还提出了适合社区和医院的各自的诊疗方法，这两种方法都是首先筛查小腿围(男<34 cm，女<33 cm)、SARC-F(≥4分)[17]或SARC-CalF(≥11分)[18]，以期早期识别肌少症风险人群。 EWGSOP2 2018建议用步速评估身体表现，SPPB预测结果，但它更多地用于研究而不是临床评估，因为一组测试至少需要10 min。用400 m步行试验、TUG 试验评估肌少症死亡发生率。在临床实践中，EWGSOP2 2018建议使用SARC-F问卷来寻找可能存在肌少症的个体，建议确定肌肉力量低用握力和椅子站立测试。为了证实低肌肉数量或质量，EWGSOP2 2018建议评估肌肉质量使用双能X射线吸收法和生物电阻抗分析，并建议在研究和特殊护理中使用DXA、MRI或CT来评估肌肉的不良结果。EWGSOP2 2018建议评估肌少症的严重程度用身体表现(400 m步行测试、SPPB和TUG)。SPPB为一个复合测试，由步速、椅立测试、平衡测试3项组成，总分 12 分，得分≤8 分时代表低体能。TUG 测试:要求受测者从标准的椅子上站起，行走到 3 m远的地方，再折返回来坐下。400 m 步行测试:测试受试者步行的能力和耐力，要求受试者尽可能快完成每圈 20 m的20 圈步行，此期间可休息 2 次。步速、简易体能状况量表、起立-计时起走测试、400 m 步行测试等体能测试，可方便应用于大部分临床实践，且能预测肌少症的有关结果。而IWGS 2011则推荐肌少症的评估应包括肌肉功能、力量、“健康”状况的明显下降、自我报告的行动困难、反复跌倒史、最近的无明显原因体重减轻(>5%)、住院史、其他慢性病(如2型糖尿病、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、类风湿性关节炎、癌症)等。

4.1 肌肉质量 AWGS 2014支持使用BIA来诊断肌少症和评估干预方案的效果，但AWGS 2014建议研究人员尽可能提供方差系数、检查者间和内部的可靠性，以便于国际间相比较。AWGS 2014建议使用低于年轻参考组平均肌肉质量的2个标准差[19]作为临界值。此外，AWGS 2014建议使用身高调整后的骨骼肌质量而不是体重调整后的骨骼肌质量[19]，使用DXA建议的临界值：男<7.0 kg/m2，女<5.4 kg/m2；使用BIA建议的截止值男<7.0 kg/m2，女<5.7 kg/m2。但有研究指出，使用身高调整的骨骼肌质量可能会低估了中国地区老年人群中肌少症的患病率[20]。SCWD 2011使用DXA、MRI、CT、平均臂肌围(MAMC)/小腿围、超声波、BIA、肌酸稀释法测量肌肉质量。AWGS 2019不推荐为家庭使用而设计的BIA设备，因为诊断不理想准确。AWGS 2019建议使用DXA或BIA来测量肌肉质量。AWGS2019鼓励使用BMI调整的肌肉质量来确定测量肌肉质量的最佳方法，提出用DXA 测量的肌肉质量的诊断临界值。但AWGS 2019保留了与AWGS 2014相同的以身高调整肌肉质量的截止值，即DXA：男<7.0 kg/m2，女<5.4 kg/m2；BIA：男<7.0 kg/m2，女<5.7 kg/m2。

4.2 肌肉力量 在亚洲肌少症研究中，握力是最广泛使用的肌力测量方法，AWGS 2014提出的肌少症共识中将肌力下降握力的临界点定为：男<26 kg，女<18 kg。AWGS 2019保留了使用握力的建议，建议低肌力是指握力男<28 kg，女<18 kg。 FNIH 2014将握力临界点定为女<16 kg、男<26 kg。EWGSOP2 2018推荐诊断低握力的临界点为：女<16 kg、男<27 kg。

4.3 身体功能 AWGS 2014推荐使用6 m步速来测量身体功能，步速诊断界值为0.8 m/s。 AWGS 2019 将步速界值提高至 1.0 m/s。AWGS 2019建议根据SPPB、6 m步行或5次坐椅站立试验的截止值来定义躯体功能下降。反映躯体功能下降的临界值：6 m步行<1.0 m/s；简易机体功能评价得分≤9分；5次起坐时间≥12 s。AWGS 2019和 AWGS 2014相比，诊断肌少症更新了男性握力和步速临界值，躯体功能评估不仅用步速，步速可被5次起坐试验和简易体能状况量表替代。AWGS 2019更加重视诊断的临界值对临床结局的预测价值，强调诊断对干预的重要意义。EWGSOP2 2018 推荐 SPPB≤8 分为躯体功能下降,推荐步速≤0.8 m/s为诊断截止点。尽管一些研究报告了步速的性别差异，但AWGS 2019不建议性别特定的截止值。

5 干预

在干预试验结果评价指标中，目前 EWGSOP 2010推荐肌肉质量、肌肉肌力和身体功能作为3个主要的结果指标，还有其他次要结果指标。AWGS 2014建议肌少症研究中的结果指标包括静态评估：日常生活活动、生活质量、炎症标记物、跌倒、虚弱状态、移动障碍、入院、进入护理机构、死亡率；动态评估肌肉质量的变化、肌肉力量的变化、身体表现的变化、虚弱状态的变化、日常生活活动的变化。除了上述结果指标外，AWGS 2014还建议将对跌倒和尿失禁的恐惧作为肌少症研究的结果指标。AWGS 2019建议干预效果评价指标应包括病人自我生活质量评定及健康评价。AWGS 2014指出：有氧运动、耐力运动和阻力训练等活动已经在肌少症的老年人中被证明是可以显著增加肌肉质量和力量。虽然建议的运动训练频率可以提高肌肉力量和功能，但对于规定运动的具体项目和合适的运动频率和运动强度未达成一致共识。考虑到不适当的运动训练在老年人中可能会导致不利的结果，肌少症的治疗应与体力活动和营养补充等多方面相结合。目前，对于肌少症的药物干预尚无成熟的证据，因此未来应加大在药物干预方面的研究力度。AWGS 2019现有的证据表明，生活方式干预，特别是运动和营养补充，是治疗的主要手段。运动加上营养可以提高肌肉的力量和功能，对肌肉质量有不同的影响，但需要进一步的研究来调查生活方式干预、营养补充或药物在治疗亚洲人肌少症的长期益处。AWGS 2019指出目前正在进行药物治疗的试验有激活素受体拮抗剂、肌生长抑制素或激活素抑制剂、雄激素受体调节剂和快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂等。有研究显示，选择性雄激素受体调节剂在增加肌肉质量方面部分有效，但对肌肉力量或功能无效。早期试验表明，肌生长抑制素中和抗体或激活素ⅡB受体阻滞剂可以显著提高四肢骨骼肌含量和身体功能表现，但潜在的临床益处仍不确定。需要更多的干预研究来优化亚洲人肌少症的生活方式、营养或药物干预。ICFSR 2018指出：体力活动(基于阻力的训练)对于肌少症病人，推荐以抵抗力为基础的训练处方能有效地改善肌力、骨骼肌质量和身体功能。建议临床医生考虑为患有肌少症的老年人有条件推荐补充蛋白质/富含蛋白质的饮食。医生可以考虑和病人一起探讨摄入适当热量和蛋白质的重要性。营养(蛋白质)干预应与体力活动干预相结合。但缺乏足够的证据来确定维生素D补充方案本身对患有肌少症的老年人是否有效。目前的证据不足以推荐合成代谢激素用于治疗肌少症。药物干预不推荐作为治疗肌少症的一线疗法。推荐综合治疗计划：转介给理疗师/运动生理学家进行进一步评估和社区团体运动课程，重点是基于阻力的训练。SCWD 2011也指出运动、营养和其他治疗方法可能对肌少症有用。

6 不良后果

EWGSOP 2010 指出肌少症有可能出现身体残疾、生活质量差和死亡等不良后果。 IWGS 2011认为肌少症是导致老年人残疾和增加健康成本的主要原因。AWGS 2014指出肌少症可能导致老年人体力下降、生活质量下降、心肺功能受损、代谢不良、跌倒、残疾和死亡率以及高医疗保健支出。此外，肌少症也与多发病、吸烟、低体重指数、体重不足、缺乏运动和男性血清睾酮水平低有关。为了促进健康老龄化，AWGS 2019强调了肌少症在所有医疗保健环境中的影响，并建议在整个医疗保健领域实施个性化的生活方式干预。

7 展望

IWGS 2011认为肌少症像大多数老年综合征一样，很少被医生认识到。可以使用易于执行的方法(如步速和身体成分测量)来识别风险最大的肌少症病人。DXA用于评估骨密度，以确定那些最易患骨质疏松症的人。随着仪器和软件的进步，老年人体内脂肪含量的精确测量成为可能。同样，老年人也应该进行肌肉质量低和功能能力差的筛查。目前，许多有希望治疗肌少症的方法正在研究中，包括体力活动、营养疗法、雄激素疗法以及其他行为和药理学方法。然而，除非专业组织、医疗服务中心以及食品和药物管理局承认肌少症是一种可治疗的老年病，否则其识别、治疗和潜在的“抗肌少症”药物的持续开发将受到限制。 EWGSOP2 2018更新了可用于肌少症病例发现、诊断、确认和严重程度的流程方法；为确定和描述肌少症的变量的测量提供了明确的分界点。EWGSOP2 2018希望医护人员为有肌少症风险的病人采取治疗措施，促进早期发现和治疗肌少症。EWGSOP2 2018还鼓励进行更多有关肌少症领域的研究，以防止或减缓肌少症带给病人和医疗沉重的负担和不良的健康后果。EWGSOP2 2018强调，通过早期有效的干预措施，在预防、延缓、治疗、甚至逆转肌少症方面有着越来越大的可能性。ICFSR 2018则指出肌少症临床试验的方法学质量还有很大的改进空间；肌少症治疗的支持证据质量较低。临床试验还需要关注与利益相关者、临床医生和病人相关的结果。这些结果包括成本效益、跌倒率、骨折率和住进老年护理机构。未来特别是针对患有肌少症的老年人，需要国际合作和大规模临床试验来对肌少症治疗、干预等进行研究证实。