硫酸钙骨水泥(CSC)在骨植入物材料运用中的研究进展

叶小龙 宋先东(通讯作者)(黑龙江省牡丹江市爱民区牡丹江医学院附属红旗医院骨科 , 黑龙江 牡丹江 157000)

传统骨水泥的主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯，是一种广泛运用于骨科手术中的骨粘固剂。生物骨水泥在发展过程中主要分为两大体系：生物相容性较差的PMMA骨水泥和生物相容性良好的磷酸钙骨水泥。但其临床运用中的利弊仍然是一个在持续讨论中的话题。理想的骨水泥应该具有生物相容性好，固化过程放热少，组成、结构、性能与人体骨组织相近等相关的生物活性特点。硫酸钙骨水泥(CSC)作为一种新型骨植入物材料的运用已经有相当长的一段历史，它本身不仅具备优良的骨传导及可吸收的特点，而且还具有较为理想的力学性能，包括较好的初始力学强度、耐压及耐疲劳性。现已较为广泛的运用于临床对于其在作为骨缺损的填充以及骨科用药的负载材料的相关研究中，展现出良好的应用前景。同时近年来也有文献提及以硫酸钙作为基础的复合骨水泥效能的诸多优势，但单纯性注射型或复合型琉酸钙骨移植替代材料的质地较脆、机械强度依然有限。硫酸钙骨水泥(CSC)的出现与运用，在力学强度、生物相容性、孔隙率等方面相于前两类骨水泥，均有较为全面的弥补与突破。由于硫酸钙骨水泥(CSC)拥有上述优良的接近于理想骨水泥的特性，故其作为某些骨科用药的负载材料以及复合骨水泥在临床中运用就显得愈加迫切与重要。现就此研究综述如下。

1 硫酸钙骨水泥降解成骨性能的实验比较研究：姜星杰等于动物实验中，通过对16只成年白兔的成骨性能实验比较，探究硫酸钙骨水泥(CSC)、磷酸钙骨水泥(CPC)及同种异体骨3种常用骨替代材料在兔松质骨内降解成骨的效能的高低。他们将16只成年白兔随机均分为A、B2组，在A组兔的左、右侧髂骨内分别植入CSC、CPC，在B组兔的左、右侧髂骨内分别植入CSC、同种异体骨；然后采用影像学、组织学及扫描电镜等方法在2、6、10、16周等不同时间点进行截点观察研究，评价上述移植物在松质骨内的吸收降解和成骨状况。结果硫酸钙骨水泥(CSC)置入6周被部分吸收，10周时完全吸收，新骨成功生成；磷酸钙骨水泥(CPC)吸收速度较硫酸钙骨水泥(CSC)缓慢，至植入体内16周时仅小部分被吸收；部分同种异体骨植骨区域出现强烈的免疫反应。得出结论即CSC生物相容性较好，植入兔松质骨后的吸收速度快于CPC，且生物降解与新骨生成同步进行，证明硫酸钙骨水泥(CSC)是一种目前较为良好的骨移植替代材料。

2 使用可降解硫酸钙作为骨水泥间隔物的改良Masquelet技术进行1期手术重建骨缺损的相关研究：目前已知除自体骨移植，血管化腓骨自体移植和Ilizarov骨转移外，Masquelet技术是另一种重建骨缺损的有效方法。该技术最初于1986年提出，包括两个阶段。在第1阶段，需要进行根治性清创术，然后将聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥间隔物植入骨缺损部位。在第2阶段，当6-8周后形成PMMA诱导的膜时，小心地移除水泥间隔物以不干扰诱导的膜，并且进行骨移植以填充骨缺陷。尽管该技术在骨缺损的重建中产生了令人满意的结果，但用于诱导膜的PMMA间隔物不可降解并且需要手术切除。NAN JIANG等提出并总结了由于硫酸钙优于PMMA，特别是其拥有完全可降解的性质，因此已被用作局部抗生素递送载体和骨替代物。本研究发现硫酸钙还可以诱导膜的形成。此外，硫酸钙的可降解性可以允许第1阶段重建骨缺损。以上实验研究证明了硫酸钙骨水泥(csc)在降解性能上优于聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA)，但我们不禁提出疑问：同样是作为抗生素的负载材料，比较两者的抗生素释放洗脱速率以及影响二者抗生素的负载释药作用效能因素又能得出怎样的比较结果呢？

3 抗生素的负荷浓度，以及血液和骨滑液对骨水泥珠抗生素释放以及抗生物膜活性影响的研究：抗生素负载的骨水泥珠通常用于治疗生物膜相关的整形外科假体周围感染，用于治疗肌肉骨骼感染的局部抗生素的递送已变得越来越流行。以往有实验研究证明：载有荧光素的CaSO4具有比PMMA更高的短期洗脱速率。其较高的洗脱速率可能是由于两者微孔结构的差异。当抗生素掺入多孔载体材料(CaSO4)中时，与PMMA相比，抗生素的短期释放和功效显著增强。研究表明CaSO4珠粒的初始释放速度比PMMA快。这表明从抗生素浸渍的CaSO4珠粒中杀菌的效果更高。另一方面，CaSO4比PMMA更具多孔性和可吸收性，因此导致更高的抗生素洗脱速率。然而，抗生素负荷和骨水泥珠暴露于体液对释放动力学的影响尚不清楚。Devendra H.Dusane等通过实验探究并确定(i)抗生素负荷密度(ii)负荷量(iii)材料类型和(iv)暴露于体液(血液或滑液)对抗生素释放动力学和功效的影响。使用掺入载体材料硫酸钙(CaSO4)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)中的荧光示踪剂(荧光素)评估短期释放到琼脂凝胶中。评估CaSO4珠中不同的荧光素浓度。分析了掺入荧光素的骨水泥珠的机械性质。针对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的生物发光菌株的生物膜评价单独和组合的抗生素万古霉素(VAN)或妥布霉素(TOB)的功效。目测并使用体内成像系统(IVIS)测量培养物抑制区(ZOI)。使用含有荧光素或抗生素的CaSO4珠粒评估体液对释放的影响，并预先涂覆人血液或滑液。已知在所有情况下，骨水泥珠的扩散遵循时间关系的平方根。加载浓度对短期荧光素释放没有影响，并且用体液预先涂覆骨水泥珠不会影响短期释放或抗菌活性。本研究证明：与PMMA相比，CaSO4具有更快的短期洗脱速率和对浮游生物生物膜渗入更快的活性。也从另一个角度证实了骨水泥用于感染管理的临床应用的同时考虑抗生素负荷和密度的重要性。以上实验证明并比较了硫酸钙(CaSO4)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的负载性能，阐述了导致相关结果的机制，但在骨科某些疾病的治疗中，二者的叠加使用，是会产生拮抗作用从而抵消降低治疗效果，还是产生协同效应从而联合增加治疗效果呢？

4 万古霉素负载硫酸钙和万古霉素负载PMMA联合治疗慢性骨髓炎的相关研究：已知慢性创伤后和术后骨髓炎是一种难治性疾病，导致显著的发病率和死亡率。但载有万古霉素的硫酸钙和载有万古霉素的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的联合治疗效果尚不清楚。ShanchaoLuo 等通过纳入51例患有下肢慢性创伤后或术后骨髓炎的患者进行了回顾性研究。患者被分配到联合治疗的观察组，其中抗生素负载的硫酸钙和抗生素负载的PMMA联合观察组以及单纯用抗生素负载的PMMA的对照组。并在随访期间评估血液学参数，根除感染，感染复发率和再次手术率。在第1阶段外科手术后，病例平均随访时间为24个月(范围15-48个月)。在观察组中，所有患者均显示平均6周(范围30-60天)完全硫酸钙吸收。在观察组中，感染主要是在92.31%(24/26)的患者中根除，并且在第1阶段手术后再次手术率为7.69%(2/26)。2名患者在观察组中接受了进一步的外科手术。其中1例在复发的两例病例中实现了根除感染，其次要感染根除率为96.15%(25/26)。观察组没有持续感染。在对照组中，在第1阶段手术后，64.00%(16/25)的患者根除感染，再次手术率为36.00%(9/25)。对照组的9名患者接受了进一步的外科手术。两例病例在感染持续或复发的病例中实现根除感染，继发感染根除率为72.00%(18/25)。对照组有更多的再手术率(PMMA组，9对联合观察组，2; P = 0.034)。得出了结论：载有万古霉素的硫酸钙和载有万古霉素的PMMA的联合治疗可能通过协同作用在骨髓炎的治疗中实现更有效的感染控制。通过将可生物降解和不可生物降解的装置组合用于治疗慢性创伤后和术后骨髓炎，可以在局部感染部位实现结构稳定和更高浓度的抗生素。

同时近年来为了进一步展现和凸显硫酸钙骨水泥(CSC)的这种优良的抗生素的负载特性以及释药特点，有相关文献提及以硫酸钙为基础掺入其他物质组合成复合骨水泥，将硫酸钙骨水泥(CSC)的应用效果做了进一步的提升！

5 促进含有纳米多孔锂掺杂硅酸镁的硫酸钙骨水泥的在体内降解性，血管化和成骨作用的相关研究：现已知在骨修复和再生中硫酸钙骨水泥(CSC)已被广泛用作骨传导性生物材料。在进一步的研究中，Liehu Cao等将纳米多孔锂掺杂的硅酸镁(nl-MS)引入硫酸钙半水合物中以制备硫酸钙复合物(nl-MSC)骨水泥。nl-MS的引入改善了nl-MSC水泥的体外降解性，其可以中和硫酸钙的酸性可降解产物并防止pH下降。将水泥植入兔股骨骨缺损处，组织学和免疫组化分析结果显示，在水泥可降解的同时，缺损处形成大量新骨组织，表明nl-MSC水泥的成骨和降解性优于对照硫酸钙二水合物(CSD)水泥。此外，血管内皮生长因子和I型胶原对nl-MSC水泥的阳性表达高于CSD，表明向水泥中加入nl-MS增强了血管形成和成骨分化。结果表明，nl-MSC水泥具有良好的生物相容性和降解性，可促进血管化和成骨，具有治疗骨缺损的巨大潜力。尽管如此，近些年来也有文献反映单纯性注射型琉酸钙骨移植替代材料的质地较脆、机械强度依然有限，即使是复合型硫酸钙骨水泥也并不适合所有骨缺损的修复，更不能用它代替内固定或外固定。

6 使用复合硫酸钙骨水泥治疗第2跖骨应力性骨折的相关研究：足部应力性骨折最常影响第2和第3跖骨。第2跖骨占所有跖骨骨折的52%。治疗的目标是骨折稳定，以减轻疼痛和促进愈合。对于大多数第2跖骨应力性骨折的首选治疗是非手术，方法包括活动限制，硬底鞋，休息，冰，压缩，抬高，并在某些情况下固定。左第2跖骨的应力性骨折，此前已用可注射丙烯酸骨水泥治疗。硫酸钙羟基磷灰石水泥在整形外科手术中有很多应用，但没有研究证明其用于治疗跖骨应力性骨折。Haley M,Mckissack等通过对1名34岁的左侧第2跖骨应力性骨折的女性患者采用注射硫酸钙羟基磷灰石水泥后的随访调查研究后发现，该处骨折后非手术的物理恢复效果最优，研究结果表明：这种不寻常的病例表明可注射复合硫酸钙-羟基磷灰石骨架酮不是治疗第2跖骨应力性骨折的有效方法，即注射用硫酸钙羟基磷灰石水泥不适合在第2跖骨骨折中进行单独治疗。然而，由于其成功应用于广泛的其他病理学，进一步研究利用生物水泥增强传统跖骨骨折固定的可能性可能是有益的。

7 结语：硫酸钙骨水泥(CSC)在大量的动物实验研究以及临床运用效果中已经证实具有优良的生物相容性好，固化过程放热少，组成、结构、性能与人体骨组织相近，抗生素负载释药性能高等接近于理想骨水泥的生物特性。在临床上已经很好的运用到修复骨缺损的治疗中，在大量的研究中，硫酸钙骨水泥(CSC)以及复合硫酸钙骨水泥的分类运用及作用机制与靶点还需要进一步的阐释，以便进一步指导临床上更为安全、高效的运用。骨折及骨缺损的修复是一个多过程、多复杂的生理过程，如何正确将硫酸钙骨水泥(CSC)与传统骨水泥的联合使用以增强临床运用效果，技术上、方法上还需进一步研究和改进，从而开辟一条安全有效的途径去获得理想的临床治疗效果。随着科学技术的不断发展以及对该研究的进一步的深入和完善，坚信硫酸钙骨水泥(CSC)在临床上的运用必然有一个光明的前景！