老年抗癫痫药物及其剂量和有效血药浓度的研究进展

马庆阳，周捷，周清武

四川省绵阳市中心医院临床药学室，四川绵阳621009

癫痫作为世界范围内最常见的严重神经疾病之一，随着我国老年化进程不断加深，老年癫痫是仅次于中风和痴呆症的第3 种最常见的老年脑疾病之一[1]。是由于大脑功能失调导致皮层异常活动，引起过度的神经元活动，从而出现来源不明且反复发作的精神变化、晕厥、记忆障碍、意识改变和意识混乱等症状[2]。若未及时的予以治疗，会引发神经元受损，对患者的生活质量造成严重的负面影响。

研究表明，老年人的癫痫几乎都是局灶性的，即症状性，约50%的青年人局灶性癫痫患者存在先兆感觉，但在老年患者中较少见，因此老年癫痫患者发作往往存在隐匿性[3]。据相关统计分析，脑血管病、脑肿瘤及脑外伤等疾病是老年癫痫的主要病因，因此60 岁之后老年患者首次发作时应首先评估血管危险因素[4]。卒中继发癫痫主要分为早期癫痫发作和晚期癫痫发作，早期癫痫发作指中风后最初数小时至2 周内的急性癫痫反应。动物实验数据表明，中风后的早期癫痫发作是由于急性指标异常，如接触兴奋性神经递质谷氨酸，通常在第一个24～48 h 后中风[5]。晚期癫痫则多发于中风后2 周以上。

目前临床中通过单一或组合抗癫痫药物治疗均能取得显著疗效[6]。其中通常定义上世纪80年代之前的药物为第一代抗癫痫药物，主要包括卡马西平、苯巴比妥及丙戊酸等，其具有疗效显著、价格低廉及安全性高等特点。但其最大缺点表现在药代动力学方面，对血药浓度影响较大。1989年—2008年之间的药物为第二代抗癫痫药物，如拉莫三嗪、左乙拉西坦，由于具有更好的药代动力学、更小的药物不良反应，且药物剂量与血药浓度之间呈线性关系，逐渐替代第一代抗癫痫药物。2008年后的药物为第三代抗癫痫药物，主要应用新靶点和新机制，如拉考沙胺、吡仑帕奈及醋酸艾司利卡西平等，部分药物还未在我国审批或未形成治疗指南推荐。因此本课题小组对国内外文献部分第一、二代抗癫痫药物剂量及其血药浓度进行总结，可为临床中采用最优的剂量、药代动力学及药效学的老年抗癫痫药物提供相关参考数据，见表1。

表1 老年抗癫痫药物及其剂量和有效血药浓度峰值的研究进展

1 拉莫三嗪剂量和有效血药浓度

拉莫三嗪(lamotrigine，LTG) 由葛兰素史克(GSK) 和诺沃洛(Novolog)联合开发的一种新型抗癫痫药物，于1994年获得FDA 批准。是一种有效的广谱抗癫痫药物，属苯三嗪衍生物，化学名为6-（2,3-二氯苯基）-1,2,4-三嗪-3,5-二胺[7]。拉莫三嗪的主要作用机制是抑制电压敏感的钠通道，从而稳定神经细胞膜，从而调节突触前递质释放的兴奋性氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸等[8]。其具有依从性好、不良反应少和药物相互作用少等优点。

LTG 的代谢呈一级线性药代动力学，在50～400 mg 的单剂量范围内呈线性药代动力学，经口服后可快速完全吸收，在约13 h 达到峰值，绝对生物利用度为98%[9]。其主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT) 进行生物转化，代谢形成季铵盐葡萄糖醛酸，其代谢受患者用药的显著影响[10]。此外，LTG 药代动力学表现出高个体间变异性，可能导致患者治疗失败或不良反应。Han 等[11]通过医院临床药学实验室治疗性药物监测(TDM) 数据库中LTG 浓度及临床资料调查发现年龄是影响LTG 血药浓度的独立危险因素，机体对LTG 的清除率会随着年龄的增加而发生显著变化。

据相关研究表明，对接受拉莫三嗪单药治疗的老年癫痫患者进行了研究，确定了平均100 mg/天的拉莫三嗪为最佳剂量[12]。另一项研究表明，临床实践中的拉莫三嗪有效平均剂量为290 mg/天，拉莫三嗪无效的平均剂量为370 mg/天[13]。Warshavsky 等的研究[14]共纳入188 例接受拉莫三嗪单药治疗的患者。共分为3 组，第1 组68 例为接受有效剂量高达200 mg /d 治疗的患者；第2 组78 例接受有效剂量大于250 mg/d；第3 组包括42 例因疗效丧失、癫痫发作频率增加或无变化或因不良反应导致拉莫三嗪失效的患者。结果显示，拉莫三嗪平均最优剂量为250 mg/d。同时，当老年人罹患癫痫时，需要从一开始就接受拉莫三嗪治疗且剂量应高于250 mg/d，不应等到癫痫发作时才增加剂量。

2 卡马西平剂量和有效血药浓度

卡马西平(carbamazepine，CBZ) 作为治疗局部和全局性强直阵挛发作最常用的老年抗癫痫药物之一。其主要通过降低细胞膜对Na+、Ca2+的通透性，降低皮层兴奋性下降，形成抑制氨基丁酸(GABA) 的功能，从而可有效阻止脑部异常电位活动，故有效防止癫痫的发作[15]。但在临床实践中，由于其复杂的药代动力学、药物相互作用和不良反应，导致使用该药使用后个体差异较大，应用往往受到限制。

卡马西平由于吸收的高变异性、高蛋白结合、低治疗指数和酶诱导等特征，导致药代动力学较为复杂。此外，卡马西平依靠肝脏代谢，主要通过细胞色素P450 (CYP) 同工酶CYP3A4 产生活性代谢物，会导致血药浓度发生变化[16]。据相关统计，CBZ 在人体内吸收缓慢，在1～2 周才能达到稳态血药浓度，有效血药浓度约为（4～12 g·mL-1）[17]。同时临床中CBZ 会采用不同厂家不同剂型的产品，导致生物利用度可能相差较大，因此临床实践中卡马西平需进行个体化给药和血药浓度监测。

据相关统计，每日口服卡马西平400～2000mg 为成年癫痫患者最佳剂量，而转换为静脉使用则为口服剂量的70%[18]。另一项研究显示，平均每日口服和静脉卡马西平最佳剂量分别为962.5 mg 和675.1 mg (70%的口服剂量)。由于缺乏静脉制剂，其绝对生物利用度、绝对清除率和在稳定状态下患者的半衰期尚未确定。静脉注射卡马西平超过30、15 min 或2～5 min 的稳态最低浓度(和总暴露(AUC0-24)与口服卡马西平相似。30 min 静脉滴注与口服给药时，AUC0-24、最大浓度和调整平均值的比值的90%置信区间均在80%～125%生物等效范围内，但15 min 快速滴注时超过了上限[19]。所以，静脉注射卡马西平30 min 与口服卡马西平生物等效，且快速输注耐受性良好。目前，尚无老年癫痫患者口服卡马西平的具体用量，宋雪祥等[20]通过对38 例老年癫痫患者进行观察，发现5 mg/kg 卡马西平是最有效安全的治疗剂量，但具体剂量测定还需结合临床，不必过分强调血药浓度达标。

3 左乙拉西坦剂量和有效血药浓度

左乙拉西坦[(S) - -乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺] 由吡咯烷酮衍生而来，是吡拉西坦的类似物，是一种新型口服抗癫痫药物，用于辅助治疗原发性全局性强直阵挛发作(部分发作和肌阵挛发作)[21]。左乙拉西坦作用机制在于增强中枢神经系统神经元与突触囊泡蛋白结合能力，可抑制神经元异常放电以达到抗癫痫作用。左乙拉西坦生物利用度高，呈线性曲线，蛋白结合率低，不利用肝细胞色素P450 酶和低蛋白结合，因此左乙拉西坦口服后吸收迅速，几乎完全吸收，生物利用度接近100%[22]。空腹受试者一般在给药后1 h 内达到。单剂量口服后，和曲线下面积(AUC)与给药剂量(范围500～5 000 mg) 成正比。

左乙拉西坦的主要排泄途径为尿液，平均占给药剂量的95%。目前，左乙拉西坦的药动学、疗效和安全性在白人群体中已得到很好的证实，但从未在中国受试者中进行过研究。因此，Zhao 等[23]对26 名我国男性健康受试者进行研究，所有受试者均给予当日单剂量服用左乙拉西坦片剂500 mg 或1 500 mg，36 h 后对药代动力学评价，max中位值分别为0.5 h 和0.5 h，1/2分别为（7.3±0.8）h 和（7.3±0.7）h，分别为（13.6±3.4） g/mL 和（47.1± 12.1） g/mL；分别为（109.3±14.1） g·h-1·mL-1和（340.4±50.6）g·h-1·mL-1；AUC0-t分别为（105.7±13.3） g·h-1·mL-1和（329.0±47.9） g·h-1·mL-1。在500～1 500 mg 范围内，和AUC 均与剂量成正比，证明左乙拉西坦在我国人群中的药代动力学优势性。

一项动物基础实验将SD 大鼠随机分为假手术组、脑外伤组、低剂量(100 mg/kg/d) 左乙拉西坦组和高剂量(300 mg/kg/d) 左乙拉西坦组。采用液体冲击法建立脑水肿模型，给予左乙拉西坦干预后检测和mRNA 的表达，结果显示大剂量左乙拉西坦干预效果更明显[24]。万令等[25]通过临床实验发现在老年抗癫痫中加用左乙拉西坦片，剂量在0.25～0.5 g，2 次/d，发现不仅可降低患者的昏迷，还可提高日常生活能力与认知功能，且安全性较好。因此，左乙拉西坦在老年抗癫痫治疗中应适当增加剂量。

4 丙戊酸剂量和有效血药浓度

丙戊酸(valproate，VPA) 作为大约50年来广泛运用于临床的抗癫痫药物之一，因其费用低廉、不良反应小，仍是目前最有效的抗癫痫药物。VPA 是由低分子量羧酸戊酸衍生而来的一种支链短链脂肪酸，其治疗机制：（1）可通过突触前和突触后机制提高 -氨基丁酸(GABA) 的抑制活性，增强GABA 的合成和释放，导致GABA 能在大脑特定区域的传递增强；（2）可激活 -甲基--天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体，减少了兴奋性分子如-羟基丁酸的释放，降低了神经元的兴奋性；（3）通过降低电压门控离子通道活性(包括钠、钾和钙通道)，减轻神经元高频放电[26]。

据相关研究显示，VPA 的代谢主要通过3 个途径：葡萄糖醛酸酸化、 -氧化和细胞色素P450 (CYP) 介导的氧化。前2 者作为最主要的代谢途径，分别占VPA 代谢的50%和40%，而CYP 介导的氧化是次要途径，占比10%[27]。丙戊酸葡萄糖醛酸是尿中VPA的主要代谢产物(30%～50%)，不会对机体细胞产生毒性。相反，线粒体和非线粒体途径产生的VPA 代谢产物有肝毒性。

VPA 适用于所有常用制剂，包括普通缓释片、薄膜包衣片、胶囊和口服或静脉溶液，生物利用度在96%～100%之间，据相关文献报道称VPA 半衰期为9～18 h，大部分在15 h 左右，因此每日应按规定时间间隔服药，使药物在体内达到5～6 个半衰期[26]。此外VAP 药动学和血药浓度受多种因素影响，波动大，导致个体差异大，因此，需根据个体情况进行血药浓度监测。据相关研究显示，只有当其血药浓度控制在50～100 g/mL 范围之间，可保证其最优的疗效及安全性[28]。目前，治疗老年癫痫患者的具体丙戊酸用量尚未有定论，但部分学者的研究结果倾向于初始剂量15 mg/kg，最大剂量不可超过30 mg/kg[29]。

目前，限于丙戊酸单一使用多存在局限性，多与其他抗癫痫药联合使用，以达到最佳疗效。刘婷婷等[30]通过选取78 例初诊癫痫患者为研究对象，采用丙戊酸联合拉莫三嗪为治疗方法，其中按照个体情况用药，起始剂量控制在5～10 mg/kg，2 次/d，直至血药浓度处于50～100 g/mL，可达到最优疗效。

5 小结

老年癫痫作为常见的中枢神经系统疾病之一，不论传统抗癫痫药物(antiepileptic drug, AED) 还是新型抗癫痫药物，首次单药治疗方案如拉莫三嗪、卡马西平、左乙拉西坦和丙戊酸钠等通过其作用机理可得到其最优的剂量、药代动力学及药效学，从而使抗癫痫药物疗效发挥最大，但每种抗癫痫药物仍存在着不同程度的局限性[32]。因此，单一的药物运用于老年抗癫痫中疗效往往欠佳，临床中常常需采用多种抗癫痫药物联合使用以达到抗癫痫疗效最优，同时需注意最优血药浓度。而且，如何界定初始单药治疗剂量及其随后增加的最优剂量仍需进一步研究。