双倍剂量艾司奥美拉唑、莫沙必利联合坦度螺酮治疗难治性胃食管反流病的疗效

牛美娜 王海翠 朱双双 王晓伟 李美荣

廊坊市第四人民医院/承德医学院附属医院内科（河北廊坊065700）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃内容物反流进入食管而引发的反酸、烧心等特异性症状和/或并发症的食管胃动力障碍性疾病［1］。质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是GERD 的首选治疗药物，但有部分患者在常规PPI 剂量治疗至少8 周后，其典型症状仍无缓解或改善不明显，即难治性胃食管反流病（refractory gastroesophageal reflux disease，rGERD）［2］。目前rGERD 的病因尚不十分清楚，药物抑酸不充分可能是rGERD 的重要发生机制之一［3］。针对其发病机制，对有酸反流证据的rGERD 采取更换种类或双倍剂量等优化PPI 治疗方案，可有效改善患者的难治性烧心症状或控制食管酸暴露风险［4］。有研究发现，胃排空延迟容易引起胃内容物反流，是部分rGERD 产生的原因之一。日本指南［5］建议在rGERD 治疗方案中加用胃动力药莫沙比利，以获得更大收益。此外有研究［6-7］表明，rGERD 患者中合并焦虑、抑郁的比例明显增高，精神心理因素可能是rGERD 的重要病因。近年来，抗焦虑、抗抑郁药物逐渐用于rGERD的治疗，并取得了较为满意的临床疗效，2019 中国指南已经确认抗焦虑药物的使用价值。坦度螺酮与传统抗焦虑抑郁药物相比，起效快、不良反应少，无依赖和戒断反应，停药容易［8］。但用于胃食管反流病治疗的研究鲜有报道。本研究拟观察双倍剂量艾司奥美拉唑、莫沙比利联合坦度螺酮治疗rGERD（疗程8 周）的疗效及可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经我院医学伦理委员会批准同意。选择2016年3月至2019年8月我院rGERD 患者146 例，均符合rGERD 诊断标准［9］。纳入标准：（1）具有典型的烧心、反酸、胸痛等症状；（2）常规剂量奥美拉唑肠溶胶囊治疗8 周后，临床症状无明显缓解；（3）胃食管反流病调查问卷（GERD questionnaire，GERDQ）评分＞8 分。（4）焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）评分＞50分或抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）评分＞53 分；（5）入组前未应用抗焦虑抑郁药物。（6）患者对治疗方案知情同意。排除标准：（1）严重心肝肾肺功能不全，能导致胃肠道症状的全身性疾病；（2）食管胃恶性肿瘤、消化道溃疡、胃部手术、近期幽门螺杆菌治疗等；（3）功能性烧心；（4）继发性反流性食管炎、重度精神心理疾病；（5）妊娠期、哺乳期妇女。

按随机数字表法将入选患者随机分为治疗组和对照组，各73例。治疗组中，男45例，女28例；年龄40～63 岁，平均（48.69±6.83）岁；病程4～39 个月，平均（16.39 ± 4.81）个月；GERDQ 评分（9.82 ±1.41）分；SAS 评分（54.31 ± 2.97）分、SDS 评分（59.09±3.56）分。对照组中，男41 例，女32 例；年龄38～66 岁，平均（49.13±8.54）岁；病程3～40 个月，平均（15.93 ± 5.09）个月；GERDQ 评分（9.61 ±1.53）分；SAS 评分（54.09±2.67）分、SDS 评分（58.93± 3.79）分。两组性别、年龄、病程、GERDQ 评分、SAS 评分、SDS 评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 用药方法向患者讲明该病的特点，使其认识到规范治疗的重要性，提高治疗的依从性。内容包括调整生活方式、避免诱发因素、按时服药、正确服药，保证足够剂量和疗程等。治疗组早、晚餐前半小时口服艾司奥美拉唑镁肠溶片（商品名耐信，阿斯利康制药公司，规格：20 mg/片，批号：1510126）40 mg，2 次/d，同时口服枸橼酸莫沙比利（商品名瑞琪，江苏豪森药业，规格：5 mg/片，批号：20150809）5 mg，3 次/d，疗程8 周；然后再联用枸橼酸坦度螺酮胶囊（商品名律康，四川科瑞德制药股份有限公司，规格：10 mg/片，批号：150923）10 mg/次，3 次/d，饭后5 min 口服，疗程8 周。

对照组早、晚餐前半小时口服艾司奥美拉唑镁肠溶片（来源、规格、批号同治疗组）40 mg，2 次/d，同时口服枸橼酸莫沙比利（来源、规格、批号同治疗组）5 mg，3 次/d，疗程8 周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床症状评分、内镜分级及疗效评定（1）依据罗马Ⅲ建议，选取反酸、烧心、胸痛为GERD 典型症状，临床症状评分按照症状严重程度及发生频率计分。无反酸、烧心、胸痛等症状计为0 分；有轻微临床症状，每月均发生计1 分；有较明显临床症状，每周均发生计2 分；有很明显临床症状，且每天均发生计3 分［10］。（2）内镜黏膜分级：黏膜正常为0 级；点条状糜烂2 处以下为Ia 级；点条状糜烂2 处或以上为Ⅰb 级；Ⅱ级：有条状糜烂，融合率75%以下为Ⅱ级；糜烂呈全周性，融合率75%及以上为Ⅲ级［11］。（3）参照中华医学会消化内镜学分会《反流性食管炎诊断及治疗指南（2004年）》进行疗效评定［12］。临床症状积分降低≥80%，内镜下黏膜正常或程度改善2 级及以上为显效；临床症状积分降低50%～79%，内镜下黏膜正常或程度改善1 级为有效；临床症状积分降低＜50%与内镜下黏膜均无改善甚至加重为无效。

1.3.2 量表评分分别采用SAS、SDS 和SF-36 健康量表评价患者焦虑、抑郁心理状况及生活质量。SAS ≤59分为轻度焦虑，60～69分中度焦虑，＞69 分重度焦虑；SDS ≤62 分为轻度抑郁，63～72 分为中度抑郁，＞72 分为重度抑郁。SAS、SDS 评分越高，焦虑、抑郁心理障碍越严重。SF-36 评分越高，生活质量越好。

1.3.3 食管动力学指标采用ManoScan 360 胃肠动力学检查系统（美国Sierra Scien-tific Instruments公司生产）测定食管括约肌压力及立位反流时间（pH ＜4）、卧位反流时间（pH ＜4）、总反流时间比。

1.3.4 血清学检测指标两组治疗前后，采用真空促凝管抽取患者空腹静脉血，3 500 r/min 离心8 min，分离血清。采用免疫增强比浊法测定血清胃蛋白酶原Ⅰ（pepsinogenⅠ，PGⅠ）水平（试剂盒由南京诺尔曼生物技术有限公司提供）。采用酶联免疫吸附法检测生长激素释放肽（Ghrelin）及瘦素血清水平（试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供）。

1.3.5 不良反应及症状复发率观察记录两组患者治疗期间不良反应的发生情况，停药后对治疗有效（显效+ 有效）患者随访半年，记录临床症状复发率。

1.4 统计学方法应用SPSS 21.0 版统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。等级资料行秩和检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。疗效与抗焦虑、抗抑郁的相关性采用Spearman 相关系数法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组症状评分比较治疗后，两组反酸、烧心、胸痛等症状评分均降低（P＜0.05），治疗组变化更明显（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后临床症状积分比较Tab.1 Comparison of clinical symptom scores between the two groups before and after treatment±s，分

表1 两组治疗前后临床症状积分比较Tab.1 Comparison of clinical symptom scores between the two groups before and after treatment±s，分

注：与治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组比较，bP ＜0.05

组别治疗组对照组例数73 73观察时间治疗前治疗后治疗前治疗后反酸4.50±0.60 0.91±0.11ab 4.43±0.62 1.17±0.15a烧心3.61±0.45 0.82±0.13ab 3.53±0.51 1.23±0.20a胸痛1.71±0.36 0.38±0.07ab 1.65±0.40 0.93±0.09a

2.2 两组治疗前后内镜黏膜分级比较治疗后，两组内镜黏膜分级均改善，治疗组优于对照组，经秩和检验，差异有统计学意义（Z=3.078，P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后内镜黏膜分级比较Tab.2 Comparison of endoscopic mucosa grading between the two groups before and after treatment 例

2.3 两组临床疗效比较治疗组治疗总有效率高于对照组（91.78%vs.79.45%，P＜0.05）。见表3。

表3 两组临床疗效比较Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two groups 例（%）

2.4 两组治疗前后SAS、SDS、SF-36 评分比较治疗后，两组SAS、SDS 评分下降、SF-36 评分升高（P＞0.05），但治疗组的改善优于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后SAS、SDS、SF-36 评分比较Tab.4 Comparison of SAS，SDS and SF-36 scores between the two groups before and after treatment±s，分

表4 两组治疗前后SAS、SDS、SF-36 评分比较Tab.4 Comparison of SAS，SDS and SF-36 scores between the two groups before and after treatment±s，分

注：与治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组比较，bP ＜0.05

组别治疗组对照组例数73 73观察时间治疗前治疗后治疗前治疗后SAS评分54.31±2.97 40.18±2.70ab 54.09±2.67 45.10±2.93a SDS评分59.09±3.56 43.81±2.93ab 58.93±3.79 48.60±3.01a SF-36评分390.72±97.54 564.30±117.83ab 384.46±86.54 435.90±109.76a

2.5 两组治疗前后食管动力学指标比较治疗后，两组食管括约肌压力增高，立位反流时间比、卧位反流时间比、总反流时间比下降（P＜0.05），但治疗组以上指标改善更明显（P＜0.05），见表5。

表5 两组治疗前后食管动力学指标比较Tab.5 Comparison of esophageal dynamic indexes between the two groups before and after treatment ±s

表5 两组治疗前后食管动力学指标比较Tab.5 Comparison of esophageal dynamic indexes between the two groups before and after treatment ±s

注：与治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组比较，bP ＜0.05

组别治疗组对照组例数73 73观察时间治疗前治疗后治疗前治疗后食管括约肌压力（kPa）1.65±0.51 3.18±0.76ab 1.58±0.49 2.03±0.64a立位反流时间比（%）8.61±1.31 1.97±0.28ab 8.56±1.29 4.60±0.55a卧位反流时间比（%）12.45±1.90 1.69±0.27ab 12.65±2.06 5.29±1.05a总反流时间比（%）10.45±1.60 1.83±0.37ab 10.37±1.53 4.81±0.89a

2.6 两组治疗后Ghrelin、瘦素、PG 水平的变化两组治疗后Ghrelin 水平升高，瘦素、PG I 水平下降（P＜0.05），但治疗组变化程度大于对照组（P＜0.05），见表6。

表6 两组治疗后Ghrelin、瘦素、PGI 水平的变化Tab.6 Changes of Ghrelin，leptin and PGI levels after treatment in the two groups ±s

表6 两组治疗后Ghrelin、瘦素、PGI 水平的变化Tab.6 Changes of Ghrelin，leptin and PGI levels after treatment in the two groups ±s

注：与治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组比较，bP ＜0.05

组别治疗组对照组例数73 73观察时间治疗前治疗后治疗前治疗后Ghrelin（ng/mL）54.69±9.65 70.83±12.26ab 55.18±10.12 62.91±11.37a瘦素（pg/mL）20.17±2.63 10.29±1.56ab 19.87±2.71 14.63±1.92a PGI（μg/L）186.62±16.75 127.30±10.10ab 180.98±15.64 151.83±12.97a

2.7 疗效与抗焦虑、抗抑郁的相关性分析坦度螺酮治疗后的临床症状积分和内镜黏膜分级与治疗后SAS 评分、SDS 评分呈正相关（P＜0.05）。见表7。

表7 坦度螺酮治疗rGERD 后临床症状积分、内镜黏膜分级和SAS 评分、SDS 评分的相关性Tab.7 Correlation of clinical symptom score，endoscopic mucosa grade with SAS score，SDS score after treatment with rGERD by tandospirone

2.8 不良反应及复发率随访治疗过程中，两组均有个别病例发生头晕、乏力等轻微不良反应，未影响治疗。停药后随访半年，治疗组复发率［43.3%（29/67），失访脱落6 例］低于对照组［58.0%（40/69），失访脱落4例），差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

GERD 为严重影响人们健康的消化系统慢性疾病，其病因复杂，是多因素共同作用的结果。流行病学调查显示，男性患病率高于女性，生活习惯、体质量、年龄及遗传成为其重要危险因素［13-14］。近年来随着人们生活方式及饮食结构的改变，我国GERD 的患病率呈现逐年上升趋势，部分地区已接近西欧和北美国家（分别为25.9%和27.8%）［15］。

食管黏膜受损及酸暴露时间延长是GERD 的主要致病因素。胃酸为攻击损害食管黏膜、导致GERD 症状诱发的主要反流物，胃酸反流与食管黏膜接触后，除了增加黏膜对胃酸的敏感性以外，还可引起食管括约肌功能异常，使酸清除能力下降［16］。抑制胃酸分泌是当前GERD 的主要治疗方法，而PPI 在缓解反流症状、食管黏膜愈合等方面，均明显优于H2 受体阻断药，是GERD 治疗的首选方案。系统性临床回顾分析表明，GERD 越严重，治愈的难度越大［17］。艾司奥美拉唑是近年研发的奥美拉唑的S-异构体，其口服后1 h 即达血药高峰，肝代谢率低，生物利用率高，对胃酸分泌的抑制作用增强。一项多中心随机双盲临床试验证实，艾司奥美拉唑对轻度GERD 的疗效与奥美拉唑相比没有显著差异，但对于中重度GERD 的疗效更优［18］。rGERD的发病诱因复杂，可能与胃食管运动紊乱、内脏高敏感、精神心理因素等关系密切。对于rGERD 目前还没有十分有效的靶点药物，临床上常以PPI 作为一线治疗药物（尽管PPI 的问世使大部分GERD 的治疗取得突破性进展）来缓解症状，但仍有接近50%患者对于PPI 的治疗不理想，症状不能被很好控制［19］。研究显示，促动力药能有效增加食管下括约肌压力、加速胃排空、刺激食管蠕动以及增强食管对酸的清除力［20］。

rGERD 患者除了具有反酸、烧心等核心症状外，多伴有抑郁、焦虑等不良情绪，不良情绪经脑-肠轴途径的反馈作用，降低胃的蠕动能力和清除能力，增加食管敏感性，使其对刺激的反应性增强，不仅能够导致反流病的发生，还可加重患者的反流症状，造成不良情绪与疾病相互影响的恶性循环［21-22］。有研究［23］发现，抗抑郁药西酞普兰能显著提高食管上括约肌静息压。王少鑫等［24］研究表明，雷贝拉唑规范治疗8 周后加用氟哌噻吨美利曲辛治疗4 周的疗效明显优于雷贝拉唑相同剂量治疗12 周；李爽等研究［25］表明，常规剂量埃索美拉唑联合氟哌噻吨美利曲辛片治疗rGERD 的疗效明显高于大剂量埃索美拉唑进行治疗。坦度螺酮是5-羟色胺1A 受体的部分激动剂的代表药物，通过选择性激动情感中枢的5-羟色胺1A 受体和抑制5-羟色胺能神经而发挥抗焦虑作用。该机制与传统抗焦虑药物不同，对苯二氮/γ-氨基丁酸受体没有作用，选择性更高。坦度螺酮具有靶点明确、作用单纯，无耐受性和依赖性，与传统药物相比，停药容易，为推荐用于消化科处理相关焦虑问题的药物［26］。但坦度螺酮在GERD 治疗中的应用研究较少。本研究在高剂量PPI 联合莫沙必利治疗基础上，增加应用坦度螺酮，观察坦度螺酮对rGERD 疗效的影响。研究结果显示，治疗组相比对照组，治疗后临床症状评分、胃镜分级、SAS、SDS、SF-36 评分，食管动力学改善更明显，治疗有效率更高，提示在更换PPI 及提高PPI 的剂量的同时增加抗抑郁治疗，是提高rGERD 治疗效果的有效手段。

Ghrelin 由胃底部泌酸腺细胞合成分泌，其结构与胃动素相似［27］，Ghrelin 通过胆碱能神经系统缩短移行性复合运动时长，增加胃肠动力［28］。瘦素是由脂肪组织产生的蛋白类激素，可通过对迷走-胆碱能神经和胆囊收缩素受体进行介导，对胃部运动进行抑制［29］。文献显示，胃反流患者的瘦素与Ghrelin 对于胃排空的调节作用相反［30］。PG I是一个能准确反映GERD 反流症状和胃黏膜状态的敏感血清学指标，当胃黏膜发生病变时，血清PG I 浓度随之增高，PG I 浓度越高，GERD 越严重［31］。本研究中两组治疗后Ghrelin 水平升高，瘦素、PG I 水平下降（P＜0.05），但治疗组变化程度大于对照组（P＜0.05），可能与坦度螺酮的辅助作用有关。众多研究表明焦虑、抑郁等负性状态不仅能够加重GERD 患者的反流和烧心症状，而且还会减弱患者对抗酸治疗的反应性［32］，因此，应用精神调节药物治疗，不仅有助于改善患者情绪，还能有效促进胃肠蠕动和提高PPI 的抑酸作用［33］。

本研究局限性：（1）样本量较小，所有病例来源于同一医院即为单中心研究；（2）治疗方案有待于进一步优化：艾司奥美拉唑和坦度螺酮的用药疗程、添加其他辅助用药以及增加应用中药、针刺、理疗治疗手段均可影响治疗rGERD 的疗效；（3）心理因素与rGERD 是如何关联的以及抗抑郁药物的疗效机制还有待于深入研究。

综上所述，与双倍剂量艾司奥美拉唑联合莫沙比利治疗方案比较，双倍剂量艾司奥美拉唑、莫沙比利联合坦度螺酮治疗rGERD 的疗效更佳，能对机体Ghrelin、瘦素、PG I 水平产生一定的调节作用。