小金胶囊联合左甲状腺素钠片治疗甲状腺结节疗效与安全性评价*

方舟，熊国慧，谭子龙，张竣玮，方朝晖

1 安徽中医药大学 安徽合肥 230038

2 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

内分泌常见疾病之一甲状腺结节，是患者一部分甲状腺细胞异常生长引发的散在性疾病[1]，出现一个或多个组织结构异常的团块，患病率为10% ~ 40%，且女性患病率比男性高，男女比例为1：4，且随年龄增长，患病率会增加[2-3]。甲状腺结节的患者多无明显症状，多采用超声技术和超声下行穿刺术，明确诊断和结节的性质[4]，以便采取下一步的治疗方案。现西医多采取的治疗措施是甲状腺素抑制、放射碘治疗、手术治疗等[5]，存在效果欠佳以及不良反应的情况。在中医学中，甲状腺结节属于“瘿病”的范畴，病因病机是恼怒忧思，肝失条达，气机不畅，津液代谢失常，导致水停成痰，凝结于颈部。日久影响血行，血停成瘀，痰瘀互结于颈部。病理因素关键是气滞、痰湿、瘀血，所以治法当以调畅肝气，化痰散结，活血化瘀为主。小金胶囊主要药物组成有麝香、木鳖子、乳香、当归、制草乌、五灵脂、枫香脂、地龙、香墨等，功效是：散结消肿、化瘀止痛。现临床用于甲状腺结节治疗。对于疗效结果不一。本文搜集小金胶囊配合左甲状腺素钠治疗甲状腺结节的RCT进行Meta分析，目的为评价其对甲状腺结节诊治疗效以及为临床安全、有效施药给予参考。

资料与方法

1 文献选择标准

1.1 纳入标准 资料的研究对象必须符合甲状腺结节诊断标准[6]；试验设计为随机对照试验（RCT），无论是不是采取盲法。临床治疗措施为对照组采用左甲状腺素钠治疗，治疗组用小金胶囊联合左甲状腺素钠；均为口服给药；疗程3～6个月。

1.2 排除标准 研究对象无明确的诊断标准；动物试验研究；综述类研究；文献未提及随机，试验不是RCT；无对照组研究；文献数据不完整，未用有效率作为判定临床疗效指标；个案报道；重复的文献。

2 文献检索策略和资料提取

计算机检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方、Pubmed，中文关键词：“小金胶囊”“甲状腺结节”，英文关键词： “xiao jin capsule”“thyroid nodule”为初次检索。以“结节性甲状腺肿”为主题词在初次检索的结果里二次检索。日期范围均为建库至2020年9月30日。由两名研究者按照纳入和排除标准分开并独立完成筛选文献，若有不一致，可咨询第三方。按照设计的表格对纳入研究收集数据，内容包括：纳入文献及其作者、发表时间；研究对象的男女比例、年龄；试验组与对照组的病例数；试验组与对照组的用药、用法用量、治疗时间；临床有效率和评价指标的测量数据。

3 文献质量评价

纳入研究的文献，采用Cochrane Handbook随机对照试验的偏倚风险评估系统对纳入的RCT进行方法学评价，其内容包括[7]：随机序列产生；分配方案隐藏； 对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；结果数据的的完整性；选择性报告研究结果；其他偏倚来源每一项内容均有“high”、“unclear”、“low”3个等第。

4 数据分析

以Rev Man 5.2软件进行Meta分析，二分类变量指标选择relative risk（RR）为效应分析统计量，数值变量指标选择均数差（mean differ-ence，MD）为效应分析统计量，各效应量均提供95%置信区间（confidence interval，CI）。采用Q检验分析各研究间的异质性，并用I2来表述异质性的大小。如果P＞0.1或I2＜50%表示异质性较小，将采用固定效应模型（fixed effects model）进行合并分析；如果P＜0. 1或 I2＞50%，则异质性明显，研究将进一步查找产生异质性的原因，使用亚组分析或敏感性分析，若仍不能找出原因，则可逐一排除文献，再与之前的RR值、CI值、P值进行对比，找到异质性来源。

结 果

1 文献检索结果

按照检索策略共选取文章67篇，均为中文相关文章资料。去除不相关文章26篇，纳入41篇；经过阅读文章题目、摘要后，进一步分析文章，排除不符的文献10篇，留取31篇；通过阅读全篇文章后，删去重复、个人案例报道、数据不全文章23篇，最后8篇文章[8-15]关于小金胶囊联合左甲状腺素钠的随机对照临床研究纳入评价。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2 纳入研究的基本特征

共纳入8个RCT，包含患者631例，其中对照组313例，试验组318例。患者年龄为22～71岁，其中病程5d～3年。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

3 方法学质量评价

纳入文献质量结果，具体评价结果见图2、3。提及随机分组有8项调查研究，有4项研究说明随机方式，3项研究均未说到具体随机方式，所以该7项研究所产生随机序列所导致的选择性偏倚评价为“不清楚”；1项研究按照治疗要求进行分组，因此评价这1项研究为“高风险”。对于分配隐藏方式和盲法的实施，8项研究未提及，因不恰当隐藏随机序列而导致的选择性偏倚评价为“不清楚”。8项研究无失访、数据丢失情况以及选择性结局报告，偏倚评价均为“低风险”。

图2 质量评价图

图3 质量评价图

4 Meta 分析结果

4.1 RCT总有效率的比较 共纳入8项研究[8-15]，如森林图4、漏斗图5所示。小金胶囊联合左甲状腺素钠治疗组的总有效率比单用左甲状腺素钠治疗组高。I2=39%，提示同质性，用固定效应模型进行Meta分析。[RR = 1.34，95%CI（1.21，1.48），P＜0.00001]，差异有统计学意义。

图4 总有效率森林图

图5 总有效率漏斗图

4.2 疗程的长短亚组分析总有效率比较 将疗程小于6个月和疗程6个月进行亚组分析得到结果如图6所示。

4.3 治愈率的比较 治愈率指标共纳入5项研究[8-10，13，15]。因I2＜50%，采用固定模型经行 Meta 分析。[RR=2.51，95%CI（1.21，1.48），P=0.02]。 小 金 胶 囊配合左甲状腺素钠的治愈高于对照组。具体可见图6森林图所示。

图6 疗程亚组分析

4.4 结节大小比较 该指标纳入2项研究[8，15]。异质性检验结果为P=0.004，I2=88%。有异质性。在Z检验中 [MD=-0.41，95%CI（-0.75，-0.06），P=0.02]。图7可以显示小金胶囊配合左甲状腺素钠组缩小结节的有效性优于对照组。因只有2项研究提及该项指标，纳入观察的研究对象数目不多，该指标分析结果较为不全面，只做参考。

图7 甲状腺结节大小指标森林图

5 药品不良反应发生情况

该项指标纳入文献有7项研究[8-13，15]。研究提及的不良反应有：皮疹、面部潮红、恶心、呕吐、心悸、烦躁、失眠、亚临床型甲亢等。Meta分析结果：小金胶囊联合左甲状腺素钠组的药品不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[RR = 0.31，95%CI（0.20，0.48），P＜ 0.00001]。如图8森林图与图9漏斗图所示。

图8 不良反应森林图

图9 不良反应漏斗图

5 敏感性分析

通过逐一删除文献，进行敏感度分析，结果显示RR值、95%CI、P值改变不大，提示对临床总有效率指标合并效应量的影响较小，Meta分析结果较为稳定。

讨 论

1 有效性

小金胶囊可理气消肿散结、活血化瘀止痛、祛湿化痰、温经散寒[16]在消散甲状腺结节上却有功效。除此之外，现代药理学研究可知[17-18]，小金胶囊可缓解肿痛，调节内分泌。此篇文章用Meta文章分析印证了小金胶囊联合左甲状腺素钠治疗甲状腺结节的临床疗效可观。

2 安全性

在不良反应分析上小金胶囊联合左甲状腺素钠的不良反应低于对照组。但不可否认小金胶囊除了适应症以外，因为组成中含有乳香、没药、地龙等成分的存在，也会引起过敏性皮炎[17]以及心血管、胃肠道不适[19]等不良反应。所以在小金胶囊的安全评价方面，还需要进一步收集临床观察案例，归纳、统计、分析数据，进行深入探究。

3 局限性

在不同疗程的亚组分析中，无论是疗程小于6个月，还是疗程为6个月，小金胶囊联合左甲状腺素钠的有效率都高于单纯使用左甲状腺素钠对照组。在甲状腺结节指标评价中，虽然提示试验组结果优于对照组，但因为纳入的研究过少，该项结果只可作为参考的一部分。本篇Meta分析的局限性：文章纳入的质量不高，存在发表偏倚入研究没有提及采用盲法和是否实施隐藏分配。

4 后期工作

要进一步证实小金胶囊对甲状腺结节的治疗性和安全性，还需要大量的大规模、高质量、完善的实验设计。所以必须严格要求临床试验的规范、合理、可操作，得到确实可靠的数据，反应最真实客观的结果。综上才可对小金胶囊联合小剂量左甲状腺素钠治疗甲状腺结节的综合疗效进行进一步评价。