脑梗死急性期影响因素主成分综合得分模型分析与转归评价*

苏啟后，周德生，涂海军，雷洺，刘利娟，陈瑶，李中，蒋伟，黄辛迪，高晓峰

1 湖南中医药大学研究生院 湖南长沙 410208

2 湖南中医药大学第一附属医院 湖南长沙 410007

3 湖南大学生物学院神经科学研究所 湖南长沙 410006

4 湖南中医药大学统计教研室 湖南长沙 410208

脑梗死又称缺血性中风、缺血性卒中。本病系由各种原因所致的局部脑组织区域血液供应障碍，致使相应供血区域脑部组织出现不同程度的缺氧、缺血、坏死和软化，进而产生临床上对应的神经功能缺失表现。高发病率、死亡率、致残率及复发率是我国缺血性卒中患者显著的患病特点。我国卒中患者已超过千万，其中约 70%为缺血性卒中患者，每年新发病例约240万，患病率达2.37%，而且随着年龄增加而增高，每年因卒中死亡的人数也多达110万[1]。因此，识别影响患者预后的相关因素，尤其是在早期识别不良预后的风险概率，对改善患者临床预后有重要意义[2]。造成缺血性卒中的原因有多种，脑血管病领域已经在不断研究深入探讨缺血性卒中风险的多种危险因素，在全球范围内进行的INTERSTROKE研究结果显示，缺血性卒中风险中风的91.5%可归咎于10个简单的危险因素，它们依次是高血压病、吸烟、腰臀比过大、饮食不当、缺乏体育锻炼、糖尿病、过量饮酒、过度的精神压力及抑郁、有基础心脏疾病和高脂血症[3，4]，如果仅选用其中一项指标来评价其危险性和转归，怕有失偏颇，不能较完整的反应整个机体的综合情况。如果分别对每一指标进行评价，再综合各指标评价的结论，往往会遇到各指标评价的结论不一致，甚至相互冲突，难以做出综合结论。主成分分析是通过对相关数据的处理集合成少数几个综合性指标，使其复杂变量简易化，本研究选取常触及到的体检实验数据指标（体重指数、收缩压、舒张压、血糖、甘油三酯、胆固醇、血尿酸）作为研究因素，采用主成分分析和综合得分模型，通过对相关数据的处理集合成少数几个综合性指标，化繁为简，在综合评价原始数据的同时力保原始数据的准确性、有效性。

资料和方法

1 诊断标准

1.1 西医诊断标准 符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]的急性缺血性脑卒中诊断标准。

1.2 中医诊断 符合国家中医管理局脑病急症协作组制定的《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》[6]。

2 入组标准

2.1 纳入标准 患者首次发病至就诊的时间＜7d；为住院观察患者；资料完整；诊断结果符合上述西医诊断标准以及中医的相关诊断标准。

2.2 排除标准 发病7d以上的缺血性中风病；短暂性脑缺血发作（TIA）或可逆性缺血性神经功能缺损（RIND）；出血性梗死；脑出血及蛛网膜下腔出血；检查证实由脑肿瘤、脑外伤、血液病、颅内异常血管网症、脑动脉炎、颅内血管畸形、颅外动静脉疾病及其它原因不明等引起的中风病患者；缺乏急诊科或入院后体检指标数据，严重的心、肺、肝、肾功能不全。

3 一般资料

项目编制了纸质问卷“湖南中医药大学第一附属医院脑梗死急性期中西医结合治疗方案优化与推广研究临床观察表”，对2017年9月—2018年10月湖南中医药大学第一附属医院脑病科住院患者，符合脑梗死急性期诊断标准、纳入标准的病例，共收集386例。剔除数据不全的病例，实际参与分析的病例总数为330例，占病例总数的85.5%。

4 研究方法

收集所有患者的相关临床资料，收集纳入患者详细的临床资料，择取患者体检指标：收缩压、舒张压、血尿酸、体重指数、血糖、甘油三酯、血糖、胆固醇，应用SPSS25.0软件分析数据，采用主成分分析法，根据主成分得分和对应的权重线性加权求和得到主成分的综合得分模型。

结果与分析

1 适用性检验

主成分分析适用性检验结果：取样适切性量数（KMO）＞0.5，变量间存在相关性。巴特利特检验P＜0.001，说明体重指数、收缩压、舒张压、血糖、甘油三酯、胆固醇、血尿酸7个指标不独立，可采用主成分分析。见表1

表1 KMO和巴特利特检验

2 主成分数目

主成分数目的确定主要依据实际的需要，根据特征值≥1的数量来决定保留多少个主成分，碎石图是成分与特征值关系的表达，横坐标代表成分，纵坐标代表特征值，斜率越陡峭所包含的信息就越多。结合数据情况和碎石图（见图1）综合考虑，以特征值≥1 （见表2）为标准确定主成分数量，剔除主成分第一列特征值小于1的因子，可提取主成分3个。第一主成分的方差贡献率是24.918%，第二主成分的方差贡献率为是17.080%，第三主成分的方差贡献率为15.675%，这3个主成分的累积方差贡献率为57.674%。以这3个主成分代替原来指标，可以概括原指标所包含信息的57.674%。

图1 碎石

表2 总方差解释

依据统计学意义结合本课题实际情况，选取旋转后的成分矩阵（见表3）载荷绝对值较大的变量作为主要成分的组成，共组成了 3 个新因子；一列一列的看，每列数值较大的组成新因子；数值越大，原始因素与因子越相关。

表3 旋转后的成分矩阵

3 主成分因子命名

依据旋转后的成分矩阵，并根据主成分对总方差的贡献率，并结合因子荷载，组成3个新因子，按载荷绝对值由大到小排列各主成分的原变量（见表4）。成分1中主要解释了收缩压、舒张压，可组成新因子1，这两个变量主要是与血压相关，可命名为血压。成分2中主要解释了血尿酸、体重指数、血糖，因血糖为负数，与此因子中的其他原始因子为负相关，共同组成了新因子2，因这个因子命名比较困难，故不予命名；成分3中甘油三酯、血糖、胆固醇，可组成新因子3。

表4 各因子成分汇总

4 主成分得分矩阵

主成分是原始7个变量的线性组合，因子载荷矩阵中每一个主成分，作为原来变量线性组合的系数。以 X1，X2……X7分别表示原先7个变量，F1，F2，F3 表示新的主成分，ZX1、ZX2、ZX3、ZX4、ZX5、ZX6、ZX7为原始变量的标化值。据成分得分系数矩阵（见表5）写出3个主成分的表达式： F1=0.029ZX1+0.509ZX2+0.504ZX3+0.163ZX4+0.115 ZX5-0.002ZX6+0.138ZX7；F2=0.481ZX1-0.100ZX2-0.106ZX3-0.108ZX4+0.379ZX5+0.451ZX6+0.474ZX7；F3=-0.120ZX1-0.199ZX2-0.103ZX3+0.699ZX4+0.49 9ZX5+0.238ZX6-0.353ZX7。

表5 主成分原始变量系数矩阵

5 主成分新因子综合得分和综合排名

根据主成分得分和对应的权重线性加权求和得到主成分的综合得分模型：F总= 24.918/57.674×F1+17.08/57.674×F2+15.675/57.674×F3。根据各主成分的函数表达式计算出330名患者各主成分得分值及排序结果，然后再以主成分综合得分模型计算出330名患者的综合得分和综合排名，据此绘制折线图（见图 2）。

图2 330名患者数据综合得分折线

讨 论

1 脑梗死急性期主要影响因素

主成分分析法就是对相关数据进行标准化处理，并求出数据的相关系数矩阵及其特征值、特征向量和贡献率。根据累积贡献率和特征值大小并结合专业知识确定主成分的个数。以少数几个综合性指标，综合评价原始数据。贡献率的意义主要表明对应的主成分指标综合概括原始指标的能力，贡献率越大说明概括能力越强；归结于底，主成分分析是对变量共性的提取，它与变量间的相关系数有关。所以从旋转后的主成分载荷系数矩阵中（表5）可以看出，收缩压（0.905）、舒张压（0.895）在第一主成分中有较大的负荷，且第一主成分对综合得分的贡献率最大，为24.918%。且两者的负荷在第一主成分中十分接近，故收缩压、舒张压作为影响最大的第一主成分的因素，表明血压可能与急性缺血性脑梗死急性发作具有密切相关性。血压也可能是体检指标中影响急性缺血性脑梗死中最大的影响因素。第二主成分对综合得分影响为17.080%，血尿酸（0.704）、体重指数（0.558）、血糖（-0.494）这3个因素上具有较大的系数，进一步验证体检指标中与脑梗死急性期发生的相关性因子，而血尿酸在第二主成分中系数最高，说明其是影响最大的第二主成分的因素。但其贡献率较第一主成分低，进一步说明了与脑梗死急性期的发生相关体检指标中的收缩压、舒张压是其主要影响因素。第三主成分对综合得分的贡献率为15.675%，其中甘油三酯（0.684）血糖（0.634）胆固醇（0.493），其中甘油三酯、血糖所占系数大，说明甘油三酯、血糖是第三主成分中的主要影响因子。综上所述体检指标中血压、血尿酸、甘油三酯、血糖可能是脑梗死急性期最重要的影响因素，而其中血压可能是影响脑梗死急性期预后与转归最大的相关因素。

2 因子影响结果

根据各主成分的函数表达式计算体检指标中各主成分得分值及排序结果，然后再以主成分综合得分模型计算出330名患者的综合得分和排名。在综合得分排序情况中（图2），排名在前的基本为3种主成分得分也都比较靠前或其单项主成分得分过高，因其过高新因子为脑梗死急性期的危险因素，故得分越高可能其脑梗死急性期的危险程度越高，其预后可能也越差，但是，得分越低，也并不代表其预后就越好，血压偏低后果、血尿酸偏低、血脂偏低、血糖偏低等等，都会造成一系列的问题。有研究显示高血压可能是有益的，也可能是有害的，这取决于缺血性中风后的灌注状态，而血压的水平变化对脑灌注压有直接影响[7]；当脑梗死急性期时，过高血压导致过高灌注压导致梗死组织水肿的进一步加重，以及促进出血性转化；而低血压致过低灌注压，则会造成梗死范围扩大[8-9]，故其机制可能是通过脑血流灌注影响梗死病灶演变、侧支循环，最终诱发神经功能缺损，从而影响其预后转归。但不管如何，高血压仍是迄今为止最重要的可改变的卒中危险因素[10]，2018年中国急性缺血性脑卒中指南中指出尽管目前针对卒中后早期是否应该立即降压、降压目标值、卒中后何时开始恢复原用降压药及降压药物的选择等问题的研究进展不多，尚缺乏充分可靠的研究证据，但依然给出了某些情况下需要血压控制[11]。SUA（血尿酸）水平与动脉粥样硬化程度密切相关，其是脑梗死的一个重要风险因素[12]。有多数研究指出SUA是急性脑梗死的独立危险因素，其与急性脑梗死的病情严重程度呈正相关，有研究证实高SUA可间接激活血小板功能，引起凝血级联反应，如血小板黏附和血管舒缩功能失调，从而加重急性脑梗死的病情[13]。但尿酸又可作为一种强有效的内源性抗氧化剂，能保护细胞外超氧化物歧化酶，可清除氧自由基，对脑神经具有保护作用，因而过低可能会导致此项功能的减弱，从而影响预后。因此，对于急性脑梗死患者，临床医师应重视SUA的检测，积极控制其水平，定期检测，以免影响疾病的转归及预后[14]。血脂异常会增加缺血性中风的风险，血脂中的主要成分如TG水平与急性脑梗死预后密切相关，众所周知，高血脂能引起动脉粥样硬化、血栓形成、硬化后血管破裂，其有脑梗死密切相关，而TG作为血脂中的一项，当其过高时也会有相似的影响，如动脉粥样硬化，管腔的狭窄，引起血液的供应不足；血栓的再次脱落，引发急性缺血性中风再中风；再如急性期脑小血管破裂，引发缺血性中风出血性转换，从而增加急性缺血性中风的严重程度[15-17]，也有研究表明，急性脑梗死患者入院时血浆TG水平越低，似乎与更严重的中风有关，似乎也能预测急性缺血性中风患者的住院死亡率，其具体机制尚不明确[18]。而正常的TG对于急性脑梗死患者中枢神经具有保护作用，其保护作用的机制可能有以下两种途径：高胆固醇浓度增加γ-谷氨酰转移酶的活性，从而减轻兴奋性氨基酸的神经毒性；胆固醇可能会阻断促氧化剂作用，减少自由基损伤[17]，当TG异常时则可能会导致作用机制的紊乱，从而影响神经功能的恢复，故需要将其控制在合理的区间范围。此外，有研究表明[19-21]，血糖的高或低都能影响急性脑梗死的预后转归，高血糖影响急性脑梗死的原因可能是由于血液处于高凝状态，导致血管再灌注功能下降、血液纤溶系统活性降低、神经元自我修复能力下降，影响了患者临床治疗后的恢复，加上机体长期处于高血糖状态容易诱发动脉粥样硬化，降低了血管壁弹性，使患者更容易出现血管破裂后的再出血，导致出血性转化[19，21]。而出血性转化是急性缺血性脑卒中的严重并发症，其治疗方法有限，预后差，而低血糖也被认为是可以通过AHR（急性高血压反应）促进HT（出血性转化），并继发于对急性缺血性卒中的交感神经-肾反应增强[19-20]。

3 综合得分0分猜想与得分区间推理设置

至于各影响因素要控制在何种水平为宜，现今并没有完全明确的范围指导。基于此，提出一猜想，当综合得分处于0时，所有影响因素得分都相互抵消，其所有的影响因素是否也相互作用而对脑梗死急性期患者不产生综合作用（良性的或恶性的作用），此时机体将不受机体内部研究影响因素的作用，使机体处于一种极度稳态，既不使疾病痊愈也不使疾病恶化。基于以上，又提出另一猜想，如将其验证在正常人机体中，建立正常人各项指标综合得分模型，使其总得分趋向于0时，此时机体处于极度健康稳态状态，既符合中医治未病理念也迎合了健康中国理念。当然，这是一种极其理想的状态，现实不太可能实现。而且只是猜想，并没有得到验证。而脑梗死急性期的预后转归良好度，应当有一综合得分衡量区间，此区间患者的预后转归良好度大体处于同一水平。需要后期对患者后期康复情况的持续跟踪，根据评分的多少来确定预后转归综合得分区间设置的大小。后期得分衡量区间确定可采用改良的Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）及中医病证诊断疗效标准（中风病）进行评分量化，由此主成分综合得分模型转归评价的区间大小建立后，接下来需要进行验证研究，根据建立的主成分综合模型，收集我院脑梗死急性期患者的相关指标，选择此7项体检指标数据（体重指数、收缩压、舒张压、血糖、甘油三酯、胆固醇、血尿酸），将上述指标代入主成分综合得分模型，求得其各自综合得分的数值，追踪患者后期预后转归情况，验证综合得分模型得分区间预测脑梗死急性期预后转归的正确性。如待进一步验证后此得分模型得分区间为正确时，是否，反之，临床中如某脑梗死急性期患者的得分区间超过或不及此预测的得分区间，是否可将其某项新因子主成分综合得分升高或降低，具体到可将某项具体易操作影响指标进行升高与降低，使其达到转归与预后良好的预测得分区间，从而改善其预后与转归。

4 临床预测模型的整合趋势

以上影响因素的样本量及种类选取较少，整体代表性有一定的局限，关于后续疾病总体影响因素的选取以及预测模型的构建，我想整合医学能给予我们一定的启发，我们可结合整合医学核心的整合观、整体观和医学观，运用整合的方法全视野、多角度、多因素、立体地、可变地去看待问题、认识问题、分析问题、解决问题，结合时间健康学、人间健康学、空间健康学，整合整体，选取合适反应总体因子，在此基础上通过对数据的整理和分析，进一步找到主成分各新因子最适调控区间、综合整体得分最适区间，从而改善疾病的预后和转归。当然这里有一个合并、交融、取舍、融通和整合的过程[22]。因此，影响因素的选取要动态地考虑多方面及多样变化。另外即便是经过良好验证的临床预测模型，由于疾病危险因素、未测量的危险因素、治疗措施以及治疗背景等随时间变化，模型性能因此下降，即校准度漂移（calibration drift）。因此，临床预测模型也需要不断进化、动态更新。

展望与不足

本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，需进一步开展大样本多中心的临床研究。其次，纳入的指标数较少，提取的载荷平方和较低。另外综合得分模型式的建立是否能以此来综合，各患者后续的愈后转归情况未做持续跟踪，未能使其得到验证等等。虽然主成分综合得分模型在疾病分析与转归评价中的研究进展不多，尚缺乏充分可靠的研究证据，虽有不足，但是研究是一个循序渐进的过程，也是一个完善的过程，望能对相关研究提供一定思路。