血浆内皮素-1、D-二聚体水平与老年急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓预后的关系

林先萍 林丽霞 陈耿仟 林瑶瑶 邓小彦

(1海南医学院第一附属医院急诊科，海南 海口 570102；2海南省中医院急危重症医学部；3海南医学院急诊创伤学院复苏教研室)

急性脑梗死(ACI)是多发于老年人的脑血管疾病，其病死率及致残率均高〔1,2〕。重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓是治疗ACI的主要手段，其可溶解血栓，促进脑梗死部位恢复血液循环，有效拯救缺血半暗带，使ACI患者病死率降低，但rt-PA静脉溶栓对改善ACI患者预后有限〔3〕，如何预测及改善患者溶栓后预后是关键。目前，影响ACI患者rt-PA静脉溶栓预后的有关因素尚未解释完全，但研究认为与线粒体功能障碍、氧化应激、缺血再灌注损伤、炎症反应、凝血及纤溶功能异常等相关〔4,5〕。研究发现，内皮素(ET)-1在ACI患者血清中水平升高，其可能是治疗ACI的潜在指标〔6〕；另外，D-二聚体(D-D)在ACI患者血清中呈高水平，与患者脑梗死体积、神经缺损程度有关〔7〕。本文探讨老年ACI患者rt-PA静脉溶栓预后与血浆ET-1、D-D水平的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年5月至2020年4月海南医学院第一附属医院行rt-PA静脉溶栓的老年ACI患者158例，治疗30 d后，对所有患者进行改良Rankin量表(mRS)评估〔8〕，根据患者mRS评分分为预后不良组(mRS评分3～6分，71例)、预后良好组(mRS评分0～2分，87例)。预后不良组男38例，女33例，年龄61～83岁，平均年龄(71.15±8.72)岁；预后良好组男50例，女37例，年龄60～82岁，平均年龄(70.64±8.23)岁。诊断标准：参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》有关ACI判定标准进行诊断〔9〕。纳入标准：①年龄≥60岁，且均符合ACI诊断标准，经影像学检查确诊；②发病至入院时间<3 h，均接受常规rt-PA静脉溶栓治疗。排除标准：①合并近3个月内胃肠出血、重大头颅外伤、泌尿系统疾病、脑卒中史者；②合并颅内肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤、严重心肾肝功能障碍、神经系统变性疾病者；③合并血液免疫系统疾病、慢性感染者。研究对象或其直系家属签署知情同意书，本研究获得海南医学院第一附属医院伦理委员会批准。两组性别构成比、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。此外，收集两组高血压史、心房颤动史、糖尿病史、既往脑卒中史、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平、发病至溶栓时间、入院时舒张压、入院时收缩压及入院时美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分等资料。

1.2主要试剂及仪器 人ET-1酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(货号：XF399)购买于上海信帆生物科技有限公司；人D-D ELISA试剂盒(货号：E04301)购买于上海瓦兰生物科技有限公司。

1.3样本收集 收集所有患者确诊后、rt-PA静脉溶栓前肘关节静脉血约4 ml，置于含肝素的采血管中，静置28 min，4℃以5 300 r/min离心5 min，分离血浆，于-20℃冰箱中保存。

1.4ELISA法检测血浆ET-1、D-D水平 具体操作步骤严格参照对应试剂盒操作流程。

1.5统计学方法 采用SPSS24.0软件行χ2检验、受试者工作特征(ROC)曲线及Logistic回归分析。

2 结 果

2.1不同预后老年ACI患者临床资料比较 预后不良组合并高血压比例、心房颤动比例、糖尿病比例、入院时NIHSS评分均明显高于预后良好组(P<0.05)。见表1。

2.2不同预后老年ACI患者血浆ET-1、D-D水平比较 预后不良组血浆ET-1、D-D水平均明显高于预后良好组(P<0.001)。见表2。

表1 两组临床资料比较

表2 两组血浆ET-1、D-D水平比较

2.3血浆ET-1、D-D水平对老年ACI患者rt-PA静脉溶栓预后的诊断价值 血浆ET-1水平预测老年ACI患者rt-PA静脉溶栓预后的曲线下面积(AUC)为0.843(95%CI:0.782～0.905)，截断值为63.39 ng/L，此时其灵敏度、特异度分别为81.7%、74.7%，约登指数为0.564；血浆D-D水平预测老年ACI患者rt-PA静脉溶栓预后的AUC为0.858(95%CI:0.800～0.915)，截断值为269.14 μg/L，此时其灵敏度、特异度分别为83.1%、74.7%；血浆ET-1、D-D水平联合预测老年ACI患者rt-PA静脉溶栓预后的AUC为0.913(95%CI:0.868～0.957)，其灵敏度、特异度分别为91.5%、78.2%。见图1。

图1 血浆ET-1、D-D水平对老年ACI患者rt-PA静脉溶栓预后的ROC曲线

2.4影响老年ACI rt-PA静脉溶栓患者预后的Logistic回归分析 依据入院时NIHSS评分、血浆ET-1、D-D均值分为高水平(≥均值定义为1)、低水平(<均值定义为0)，高血压(合并=1，否=0)，心房颤动(合并=1，否=0)、糖尿病(合并=1，否=0)。以ACI患者rt-PA静脉溶栓预后为因变量(预后良好=0，预后不良=1)，以高血压、心房颤动、糖尿病、入院时NIHSS评分、ET-1及D-D水平为自变量，行Logistic回归分析，结果显示，高血压、心房颤动、入院时NIHSS评分、ET-1、D-D均是影响老年ACI患者rt-PA静脉溶栓后发生不良预后的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 Logistic回归分析老年ACI患者rt-PA静脉溶栓预后的影响因素

3 讨 论

ACI主要是动脉粥样硬化、血栓形成或异物进入脑动脉、颈动脉等所致的缺血性脑血管疾病，在老年人中多有发生，起病急，具有高危性，3.0～4.5 h内进行rt-PA静脉溶栓是其最有效治疗手段，可保护患者神经功能〔10，11〕。因此，寻找影响ACI患者rt-PA静脉溶栓预后的相关因素，对临床判定患者预后情况及改善患者预后有积极意义。

ET-1是一种21个氨基酸构成的高效缩血管多肽，广泛分布于各种细胞、组织中，可调节心血管功能，维持心血管系统稳态及基础血管张力〔12～14〕。血清ET-1水平在ACI患者明显升高，可加剧血管收缩，加重脑组织缺血，影响ACI发病进展〔6〕。段圣杰等〔15〕研究发现血清ET-1水平是ACI患者神经功能缺损程度的独立危险因素，可作为评估ACI患者神经功能缺损程度的指标。以上研究证实，ET-1可能在ACI病理进展中具有重要作用。本研究提示血浆ET-1水平异常与老年ACI患者rt-PA静脉溶栓预后密切相关，推测高水平ET-1能促进血管异常收缩，使脑血管缺血严重，从而在老年ACI患者rt-PA静脉溶栓过程中发挥促进作用，但具体作用机制有待深入探究。D-D是纤溶酶作用于交联纤维蛋白产生的特异性降解产物，可作为血栓形成及继发纤溶亢进的指标，反映机体纤溶活性，用于诊断、预后判断血栓性疾病，具有较高价值〔16～18〕。D-D高表达是ACI预后不良的危险因素，且D-D水平与脑梗死程度显著相关，有望成为评估ACI疾病严重程度及预后的分子标志物〔19〕。黄攀等〔20〕发现D-D水平对ACI具有一定诊断价值，且其为ACI患者预后的危险因素，可用于患者预后评估，临床检测其水平对于监控和预防ACI具有重要意义。以上研究表明，D-D可能参与并影响ACI发生发展。本研究提示D-D可能在老年ACI患者rt-PA静脉溶栓过程中起重要作用，高水平D-D可能促进脑血栓形成，影响机体纤溶活性，从而在老年ACI患者rt-PA静脉溶栓过程中发挥作用，其作用机制有待深入探究。

本研究提示血浆ET-1、D-D水平对老年ACI患者预后有一定预测价值。两者联合预测老年ACI患者rt-PA静脉溶栓不良预后的敏感度高于单独诊断，可有效提高对ACI患者rt-PA静脉溶栓不良预后的预测价值。合并高血压、心房颤动，入院时NIHSS评分、血浆ET-1、D-D水平升高，均可能使老年ACI患者rt-PA静脉溶栓发生不良预后的风险增加，及时调查基础病史、评估入院时NIHSS评分，监控血浆ET-1、D-D水平有利于评估老年ACI患者预后。

综上，血浆ET-1、D-D水平升高均与老年ACI患者rt-PA静脉溶栓预后有关，检测血浆ET-1、D-D水平有助于临床判定老年ACI患者预后状况。