炎症因素在血管性痴呆中的作用

张红 解忠祥 车峰远 (潍坊医学院，山东 潍坊 6000；临沂市人民医院)

血管性痴呆(VD)是由于脑血管疾病而引起认知功能障碍的一类临床综合征，患者多表现为记忆、执行能力等损害，发病率仅次于阿尔茨海默病(AD)，是各种痴呆类型中唯一可早期预防、治疗的痴呆。现阶段，除常见脑血管病危险因素，免疫与炎症因素也逐渐受到研究者的关注。其中，一些炎症标志物的改变，可作为VD发病早期的前哨因子，甚至可推动VD发生发展的病理损害进程，炎症机制也被认为是治疗VD的新突破点。近年来，国内外学者对于免疫及炎症因素与痴呆(特别是AD及VD)的关系进行的大量研究表明一些因子可加重认知损害，而一些因子又可改善认知功能，不过多数因子与认知功能的关系尚不十分明确。本文着重阐述炎症细胞因子等相关蛋白的变化及潜在作用机制，对炎症因素在VD中的作用进行综述。

1 VD定义及诊断

VD是一种慢性进行性疾病，是由脑缺血性疾病、脑出血性疾病或大脑低灌注等脑血管疾病，导致大脑高级功能区受累，致使患者出现认知功能严重受累，从而出现痴呆的表现，患者早期仅表现为轻度认知障碍，主要表现为记忆障碍，随着病情进展、反复多次脑血管事件的发作，可逐渐进展为痴呆，表现为认知功能全面受损，其执行功能受损程度严重大于记忆功能障碍〔1〕。VD的诊断需满足以下核心3因素：(1)存在脑血管疾病(2)存在认知功能减退的临床症状，且达到痴呆的程度(3)脑血管疾病与痴呆之间具有因果关系〔2〕。

2 VD危险因素

老龄、体育活动缺乏、高脂饮食、吸烟、饮酒、心脏疾病、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症、多种维生素(如抗氧化剂、B组维生素、C组维生素)相对摄入不足等，这些常见的脑卒中相关危险因素，可通过损害脑血管导致脑卒中的发生，当影响认知相关脑区时，极易发生脑卒中后认知功能障碍。免疫及炎症因素与脑卒中的发生密切相关，脑卒中可打破促炎与抗炎之间的平衡。一方面脑卒中发生后，炎症介质的产生、血脑屏障的破坏、炎症细胞的活化及浸润等可诱发及加重炎症反应，引发一系列复杂的病理生理过程，导致脑损伤〔3〕。另一方面炎症反应可通过诱发级联反应，释放出各种炎症介质〔4〕，通过破坏的血脑屏障〔5〕，直接对神经组织产生各自的作用并加重炎症反应，形成恶性循环，促进神经元损伤〔6〕。

2.1白细胞介素(IL)-1 IL-1家族包括IL-1α、IL-1β、IL-1RN，IL-1细胞因子家族参与神经退行性变过程，影响神经元和神经胶质合成及淀粉样前体蛋白形成过程〔7〕。IL-1β可激活凝血系统的成分及影响动脉粥样硬化形成〔8〕，可增加星形胶质细胞中 S100B蛋白释放，诱导tau 蛋白磷酸化，并通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)-P38 途径介导神经元纤维结形成〔9，10〕。Liu等〔11〕观察到AD患者及其他痴呆患者的血清、脑脊液中IL-1β均有不同程度的升高。Yucesoy等〔7〕研究发现IL-1β的多态性增加了痴呆的风险，拥有IL-1β的T/T基因型(-511)患者，VD的发病风险增加。Zhou等〔12〕研究提出，在慢性脑低灌注早期阶段IL-1β上调表达，并且通过其1-型受体可阻止少突胶质细胞祖细胞的招募，进而影响脑白质损伤后的修复及其功能康复。因此IL-1受体阻滞剂对脑VD可能具有潜在的治疗价值。

2.2IL-6 生理状态下血清IL-6水平相对较低，老龄、肥胖等在内的各种因素均可引起IL-6水平增高，疾病环境中会迅速升高。一方面，IL-6所引起的炎症反应可导致不稳定动脉粥样硬化斑块发生，最终可导致动脉硬化性疾病发生〔13〕。另一方面，IL-6可刺激星形胶质细胞分裂增殖并促进神经生长因子的分泌，维持神经元的生存、发育、再生及分化〔14,15〕，而且IL-6可抑制IL-1合成并刺激内源性受体对抗剂产生，这些行为可能产生神经保护作用〔16〕。尽管有研究表明〔17〕IL-6与脑VD不存在相关性，但仍有大量研究表明IL-6可作为智力改变的一个生物标志物。在Zuliani等〔18〕的一项横贯性研究中，通过检测140例(60例迟发型AD和80例VD)患者体内的IL-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-6、IL-8、转化生长因子(TGF)-β，仅能得到高水平的IL-6与VD患者病情严重程度具有正相关性。Wada-Isoe等〔19〕研究发现，VD 患者脑脊液中IL-6水平高于AD和脑血管病患者，且IL-6浓度增高不仅出现在VD患者中，也表现在非痴呆状态的早期血管认知障碍(VCI)类型中。Androsova等〔20〕研究表明，IL-6水平随痴呆的严重程度而增加，而且IL-6水平与简易智力状态检查量表(MMSE)评分呈负相关。Silbert等〔21〕研究发现IL-6水平增高与颞叶皮质横向性或纵向性萎缩密切相关，而颞叶萎缩代表AD病理改变的早期积累。

2.3TNF-α TNF-α是一种单核细胞因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，是激活细胞因子级联反应的主要物质，较早产生于大量感染或非感染性炎症性疾病中并诱发“次级”细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8等的产生，由此诱发炎症连锁反应〔22〕。TNF-α与 IL-6协同作用，参与缺血性脑卒中的发展。Vila等〔23〕研究发现，TNF-α、IL-6与急性脑梗死的早期神经功能恶化有关。在一项关于AD的研究中发现〔24〕，轻度至中度AD患者TNF-α水平明显低于重度AD患者。Gezen-Ak等〔25〕研究发现在脑小血管病性认知障碍患者中TNF-α水平升高。严镭等〔26〕研究指出，VD高危人群血清TNF-α含量与脑梗死面积有正相关性，梗死灶面积越大，TNF-α含量越高。Belkhelfa等〔27〕通过研究VD患者大脑海马组织，发现VD大脑海马组织中TNF-α、IL-1β水平明显高于健康对照组，而且这些促炎因子的产生是由β-淀粉样蛋白与小胶质细胞表面的Toll-样受体4结合所触发。这些细胞因子又会反过来作用于小胶质细胞，使其具有细胞毒性，诱导神经退行性改变〔28〕。Toyama等〔29〕研究发现TNFα-miR-501-3p-ZO-1轴通过破坏紧密连接，损伤血脑屏障，在大脑低灌注诱发的记忆缺陷和白质病变中发挥着重要作用，将该轴作为治疗靶点，或许可有效抑制血管性认知功能损害进展。

2.4TGF-β TGF-β是一种多功能蛋白质，在哺乳动物中有3个亚型(TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)，可影响多种细胞的生长、分化、细胞凋亡及免疫调节〔22〕。TGF-β在人体内可起到双重作用。一方面，TGF-β可通过可抑制星形胶质细胞谷氨酰胺合成酶的活性，增加外源性谷氨酸，造成神经元损伤〔30〕。而且脑内小胶质细胞的慢性激活也可能通过释放潜在的细胞毒性分子，如促炎细胞因子、活性氧中间体、蛋白酶和补体，进而引起神经损伤〔31〕。Ongali等〔32〕研究提出，TGF-β1通过血管紧张素Ⅱ-1型受体介导的信号通路，可诱发脑血管功能障碍及星形胶质细胞增多症，从而损害认知功能，而血管紧张素转换酶抑制剂可能对TGF-β1增高相关的认知损害具有改善作用。Belkhelfa等〔27〕研究发现VD海马组织较健康脑海马组织TGF-β 水平明显升高，TGF-β作为炎症因子参与了VD的神经炎症过程，而且TGF-β 增加的水平与β-淀粉样蛋白沉积的程度具有一致性。另一方面，缺血性脑损伤时，星形胶质细胞分泌的TGF-β对缺血等造成的脑损伤有营养、修复等保护作用〔33，34〕；可抑制小胶质细胞及星形胶质细胞的增殖及活化，从而发挥抗炎作用〔35,36〕。Pang等〔37〕研究发现TGF-β1可下调一些炎性蛋白的表达，TGF-β1可能在脑缺血再灌注损伤时通过抑制趋化蛋白(单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎性蛋白-1α)，发挥神经保护作用。Tarkowski等〔38〕研究发现，与健康对照组相比，在AD及VD患者中TGF-β 水平明显升高，且脑脊液中TNF-α和TGF-β水平显著相关，表明TGF-β的产生可能在某种程度上是由TNF-α引发的，TGF-β可能发挥抗炎作用。Chen等〔39〕研究表明，TGF-β1可抑制神经胶质细胞和T细胞介导神经炎症反应，从而减轻AD相关的神经退化程度。

2.5单核细胞趋化因子(MCP)-1 MCP-1属于趋化因子家族的一个小细胞因子，是重要的促炎因子，对单核细胞、巨噬细胞具有特异性趋化激活作用。血管内皮细胞受损后MCP-1大量分泌，对血管内皮细胞的修复及血管再生起主要作用，从而对血栓的再通及机化发挥重要作用〔40〕。正常时脑组织几乎不表达MCP-1，脑组织缺血损伤后，随着单核细胞集聚和神经胶质细胞活化，MCP-1表达增加，活化的神经胶质细胞可产生大量的神经毒性因子，导致神经细胞变性和坏死〔41〕。多种原因引起的长期脑血流低灌注所致慢性脑缺血是VD形成的重要因素之一。对新生小鼠脑缺血缺氧模型的研究发现脑组织 MCP-1 表达水平明显增高〔42〕。MCP-1在VD患者血清、脑组织中水平的变化、在VD患者中的相关作用还有待进一步研究。研究发现〔43〕AD患者血浆MCP-1水平高于轻度认知功能障碍患者和健康对照组，AD越严重血浆MCP-1水平越高。因此，血浆MCP-1可能反映AD的风险和病程。血浆MCP-1水平越高代表更严重、更快的认知能力下降。

血清IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β、MCP-1等炎症因子水平在认知障碍患者中高表达，表明炎症因素对认知下降起到一定推动作用，不过脑血管病后出现认知改变的机制错综复杂，有一些研究也提示免疫衰老促进痴呆进展。Mulugeta等〔44〕通过研究额叶的灰质和白质中炎症因子及趋化因子的水平，发现VD及混合性痴呆疾病晚期的患者神经炎症反应明显减弱，MCP-1水平在灰质中的表达也显著降低，灰质及白质的IL-6水平都有所下降。Chen等〔45〕分析了5个大脑区域，包括额叶和颞叶的灰质和白质，用于细胞因子和趋化因子分析。在各个区域，痴呆患者的IL-6和IL-8明显低于非痴呆患者，尤其是脑卒中后痴呆患者中IL-6和IL-8水平较脑卒中后非痴呆组明显降低。以上研究可能更加反映老年脑卒中后痴呆患者的免疫衰老和脑萎缩，老年人由于免疫力低下会使机体形成慢性亚临床炎症状态，增强抗炎细胞因子和增强大脑免疫系统的策略可能有助于预防认知功能障碍。

2.6高密度脂蛋白(HDL) HDL参与体内胆固醇的逆转运可将外周细胞内堆积的胆固醇转运至肝脏内转化清除，因而具有抗动脉粥样硬化的重要作用，此外HDL具有广泛的抗氧化、促内皮功能、抗血栓形成、调节免疫功能等功能〔46〕。最近的一些证据表明HDL可作为抗炎介质，抑制免疫性炎症(慢性炎症)的发生〔47〕,并在AD和VD的进展过程中起到神经保护作用〔48,49〕。

HDL参与AD和VD的确切机制尚未阐明，一些学者认为血浆HDL的升高可能在AD和VD患者中通过调节血管舒张、抗炎和抗氧化应激保护血管，促进血管内皮细胞存活和完整性，从而发挥血管保护作用〔49〕。Wang等〔48〕研究表明HDL作为抗炎因子，其水平降低时发生AD及VD风险升高。载脂蛋白(apoA)-I是血浆HDL的主要蛋白质成分，它决定了HDL的大部分功能，基础性研究发现，apoA-I模拟肽可抑制小鼠大脑内炎症，提高小鼠认知能力〔50，51〕。Lewis等〔52〕研究发现高表达apoA-I小鼠海马组织切片中MCP-1及IL-6的水平显著降低，由于MCP-1和IL-6都是由星形胶质细胞和小胶质细胞产生，所以可推测人类apoA-I可抑制两种细胞类型的激活，从而影响炎症因子的释放，发挥抗炎作用，减少认知损害。因此，HDL升高不仅可减少心脑血管意外的发生，作为抗炎蛋白时，其浓度升高也可能提示有较轻的认知损害。

2.7α1-抗胰蛋白酶(AT) α1-AT是一种糖蛋白、一种广谱蛋白酶抑制剂，也是一种急性时相反应蛋白。在炎症性疾患时，α1-AT可透过毛细血管进入组织液，在炎症局部往往浓度很高，对急性炎性疾病有一定限制作用。

目前关于α1-AT与AD关系的研究较多，但与VD相关性的研究较少。已有AD的转基因小鼠模型研究表明〔53〕α1-AT对其脑内淀粉样蛋白的沉积及淀粉样蛋白沉积相关的认知下降及记忆缺损起到促进作用。DeKosky等〔54〕研究发现AD患者血清中α1-AT水平较对照组明显增多，而且通过MMSE评分发现其高水平与AD严重程度具有正相关。在一项关于α1-AT单肽多态性是否为脑卒中后痴呆的一个潜在危险因素的研究〔55〕中，通过检测142例缺血性脑卒中和188例对照者的α1-AT基因多态性，发现脑卒中后痴呆患者的α1-AT-TT基因型和T-等位基因出现率均较非痴呆型脑卒中患者、对照者明显增多。来自荷兰的一项研究〔56〕提出α1-AT可增加罹患AD或VD的风险。不过，一项为期4年的针对意大利老年人群的跟踪研究〔57〕中并未得出α1-AT水平与痴呆(AD或VD)发病之间有何相关性。所以，关于α1-AT是否可作为痴呆诊断的前哨因子尚需进一步研究，且其与VD是否存在相关性也需要大量的研究探讨。

2.8S100B蛋白 S100B蛋白为神经胶质源性蛋白，但含量过高可能具有直接神经毒性作用。高表达的S100B蛋白会同糖基化终末产物受体结合，激活MAPK和核因子-κB，由此继发并促进前炎性细胞因子转录、诱导一氧化氮合成酶，从而干扰细胞周期，引起细胞程序化死亡、细胞凋亡等病理效应〔58〕。在由缺血、出血及外伤引起的脑组织损伤时，血清中 S100B 蛋白水平就会升高，其血清浓度可作为判断脑组织损伤严重程度及预后的生物标志物〔59〕。高水平S100B蛋白在AD形成过程中起了重要作用。持续性的胶质细胞的增生、激活，诱发S100B蛋白的高水平表达，同时高水平S100B蛋白正反馈刺激胶质细胞增生、加重大脑的淀粉样变性〔60～62〕。有研究表明〔63〕，S100B蛋白在糖耐量减低并VD高、中、低组与正常对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)，S100B蛋白水平与 MMSE评分呈负相关。Shi等〔64〕研究发现，在基底节脑出血后VD患者中，血清S100B蛋白的表达水平明显高于健康对照组，早期发现显著增加的S100B蛋白对AD及VD的早期诊断可能具有潜在价值。

综上，早期筛查、及早识别VD，对该病的早期诊断、干预及治疗具有重要临床意义。VD在一定程度上体现出神经炎症推动认知障碍进展，促炎因子与抗炎因子表达失衡与血管性认知障碍的发生发展密切相关。但具体机制尚需要进一步研究，而且是否可将一些炎性蛋白作为反映认知障碍严重程度甚至是推测脑卒中后认知下降风险的评估指标尚缺乏有力证据。未来需对VD炎症机制作进一步研究，为临床防治VD提供新的方向。