LncRNA作为竞争性内源RNA调控心血管疾病进程的研究进展

苏文晓 简洁

【摘要】长链非编码 RNA（ Long non-coding RNA，LncRNA） 是一类长度大于 200 个核苷酸的非编码 RNA，参与多种疾病进程。近期研究表明，LncRNA通过竞争性地占用微RNA（microRNA，miRNA）的共用结合序列来用作竞争内源性RNA（ceRNA），从而螯合miRNA并改变其下游靶基因的表达，参与心血管疾病的发生发展过程。本文综述了近年来LncRNA作为竞争性内源RNA参与调控多种心血管疾病的研究进展，并为LncRNA作为分子靶点治疗心血管疾病提供了理论基础。

【关键词】 LncRNA;ceRNA;miRNA;心血管疾病

基金项目：国家自然科学基金资助项目（No 81760726）

心血管疾病是目前全球发病率和死亡率较高的疾病之一 。心肌细胞的肥大、凋亡、坏死和自噬，以及心脏成纤维细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖和分化，促成了心血管疾病的发生。

据报道，人类总基因组的80%以上是转录的，其中只有不到3%可以翻译成蛋白质，其余的曾被认为是不起作用的基因。但越来越多

的研究表明，这些非蛋白质编码的RNA在心血管疾病中发挥作用。研究发现，长链非编码RNA（ Long non-coding RNA，LncRNA） 和微

RNA（microRNA，miRNA）与心血管疾病的发生发展密切相关，可作为生物标志物或潜在的治疗靶点。LncRNA在基因表达调控、基因组印记、核质运输、RNA剪接和翻译控制等各种生物学过程中起着关键作用。miRNA能够通过抑制靶mRNA的翻译或促进mRNA的降解来调节生理和病理过程。近年来多项研究表明LncRNA 作为竞争内源性RNA（ceRNA），充当 miRNA 海绵来调节 mRNA 的表达。

ceRNA

“ceRNA”是一种RNA作用方式，也是一种新的基因表达调控方式。ceRNA机制：当ceRNA表达被沉默时，mRNA被转录并输出到细胞质，miRNA介导的沉默复合物在细胞质靶向mRNA，导致mRNA加速降解。ceRNA使用相似的miRNA反应元件来结合 miRNA，从而间接调节基因的表达，这种竞争性的 miRNA 结合作用也称为 miRNA 海绵作用。根据这一理论，任何含有miRNA反应元件的RNA都可能是ceRNA，如LncRNA、cirRNA、mRNA和假基因。

2  LncRNA

200个核苷酸的阈值通常将短ncRNA和长ncRNA分开。LncRNA的作用机制：（1）作为支架和桥梁进行表观遗传调控;（2）通过调控RNA聚合酶II的起始和延伸速率进行转录调控;（3）核分区化用于维持核结构;（4）与mRNA进行碱基修复调控转录后基因;（5）作为竞争内源性RNA，也称为miRNA海绵作用。近年来，研究发现LncRNA通过ceRNA 机制参与多种心血管疾病的发生发展过程。

3  LncRNA作为竞争性内源RNA在心血管疾病中的作用

3.1  LncRNA作为ceRNA在急性心肌梗死中的作用

急性心肌梗死（acute myocardiaL infarction，AMI）以心肌缺血缺氧为特征，发病率和死亡率高。研究表明LncRNA在AMI发生发展起关键作用。Mao等人发现LncRNA-KLF3-AS1作为海绵miR-138-5p的ceRNA，通过调节Sirt1抗急性心肌梗死;Su等人发现TUG1海绵化miR-142-3p上调HMGB1和Rac1表达，在缺血缺氧心肌细胞自噬和凋亡中发挥作用 ;Gong等人发现H19可通过吸附miR-139减轻缺氧所致心肌细胞损伤。LncRNA通过ceRNA 机制参与急性心肌梗死的研究逐年增多。

3.2  LncRNA作为ceRNA在心肌肥厚中的作用

心肌肥厚，即心肌因血流动力学压力过载而增厚，是许多心血管疾病的常见前兆。LncRNA参与了心肌肥厚的发生发展过程。朱等人发现，LncRNA心肌梗死相关转录本（MIAT）通过海绵miR-150部分增强心肌肥厚;Chen发现CRRL作为竞争内源性RNA直接与miR-199a-3p结合抑制心肌细胞再生;LncRNA-Mhrt通过抑制肌钙蛋白来抑制心肌肥厚，同时，Mhrt可结合miR-145a-5p，抑制KLF4的磷酸化，从而抑制肌钙蛋白的表达和心肌肥厚的发生。

3.3  LncRNA作为ceRNA在动脉粥样硬化中的作用

动脉粥样硬化是一种脂质沉积和炎症反应性疾病。LncRNA与动脉粥样硬化的形成息息相关。Tian等人研究发现LncRNA UCA1作为内源性的miR-26a海绵，抑制PTEN表达，抗动脉粥样硬化的增殖;Ye等人发现LncRNA MIAT作为miR-149-5p海绵，正向调节抗吞噬分子的表达，从而减慢了动脉粥样硬化的发展;Lnc-MEG3可以作为竞争内源性RNA海绵miR-26a，调节动脉粥样硬化血管平滑肌细胞的增殖/凋亡平衡。ceRNA机制为LncRNA治疗动脉粥样硬化治疗提供了新的理论基础。

3.4  LncRNA作为ceRNA在高血压中的作用

高血压定义为血压持续升高≥140/90mmHg，是常见多发的心血管疾病。ceRNA网络的构建可能为揭示高血压发病机制提供潜在基础。Peng等人发现NR_104160在高血压患者的人外周血中显着上调，NR_104160可以作为 miR-101-3p 的海绵参与内皮细胞增殖和血管生成;血管平滑肌细胞的异常增殖和迁移对高血压的发展有重要影响，GAS5 部分通过充当 miR-21 的竞争内源性 RNA，抑制重组血小板衍生生长因子诱导的血管平滑肌细胞增殖和迁移。但是目前ceRNA機制在高血压中的研究较少。

4  小结

多项研究表明，LncRNA表达水平的异常与心血管疾病的发生发展密切相关，可作为潜在的药物治疗靶点。ceRNA机制作为LncRNA一种新的作用方式，发生在心肌肥厚、动脉粥样硬化及急性心肌梗死等心血管疾病中，但ceRNA 机制在其他心血管疾病中的作用还有待于研究。此外，研究ceRNA调控网络对了解心血管疾病的发生发展，改善临床诊断和预后具有重要意义。

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作者簡介： 苏文晓，1995-9，女，汉族，山东，硕士在读，研究方向：心肌缺血损伤的药物干预及分子机制

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