肝性胸水临床研究进展与挑战

马 博， 尚天玲， 黄剑洁， 涂芷馨， 王 妍， 韩雨金， 温晓玉， 金清龙

吉林大学第一医院 a.肝胆胰内科， b.神经内科， 长春 130021

肝性胸水(hepatic hydrothorax，HH)是指没有任何心、肺和胸膜疾病，通常大于500 mL,与肝硬化和门静脉高压相关的胸腔积液[1]。HH发生率为5%～15%，是终末期肝病的一种罕见并发症，可导致缺氧、呼吸困难和感染，并预示预后不良，且其发生与特定的肝硬化原因无关[2-3]。HH最常见于右侧胸腔(85%)，也可发生在左侧(13%)及双侧胸腔(2%)。近年来，HH伴肝肺综合征和肺动脉高压已被认为是慢性肝病和肝硬化的主要肺部表现[4]。HH患者更容易发生急性肾损伤、肝性脑病、感染性休克和更高的死亡率[2]。最近一项研究[5]表明HH是与肝硬化患者长期病死率相关的独立失代偿事件。本文对HH当前临床研究进展与挑战作一总结。

1 发生机制及病理生理学

1.1 低蛋白血症和血浆胶体渗透压下降 HH潜在机制类似于腹水形成，门静脉高压和内脏血管扩张起重要作用。低蛋白血症导致血浆胶体渗透压下降最初被认为是引起HH的原因[6]，然而门静脉高压患者发生HH的只是极少数，这一理论也不能够解释HH主要发生在右侧。

1.2 奇静脉压力升高伴血浆渗漏 Islam等[7]认为奇静脉内静脉压力升高可能会导致血浆渗漏至胸膜腔，但奇静脉血流量增加而引起的胸膜液体渗漏并不能够解释HH右侧占优势的原因。

1.3 液体经横膈膜淋巴管从腹腔进入胸腔 Meigs等[8]为了解释卵巢肿瘤和恶性腹水患者存在胸腔积液的原因，在腹腔注射放射性标志物被横膈膜淋巴管吸收并流入大的淋巴管，进而提出液体从腹膜腔经横膈膜通过淋巴管进入胸膜腔。然而这些液体最终进入的是全身静脉而不是胸腔，同时该理论也不能解释HH主要发生在右侧。

1.4 胸导管淋巴渗漏 Dumont等[9]在1960年对肝硬化患者胸管淋巴的血流和组成进行了研究，发现胸管淋巴流量明显增加，在置管过程中腹腔积液迅速消失，下腔静脉阻塞后胸腔钠浓度增加，表明胸导管淋巴渗漏可能是HH发生的原因之一。

1.5 腹水通过膈膜缺损直接进入胸腔 Emerson等[10]在1955年首次描述1例肝硬化胸腔积液患者存在膈膜缺损[11]，这些缺损存在可通过多种方式得到证实，包括术中直接显示[12]、彩色多普勒超声[13]、MRI[14]、SPET-CT、闪烁显像[15]和腹腔染色灌注[16]。Huang等[12]研究表明横膈缺损几乎都位于横膈膜腱性部分，并分为4种形态类型：(1)Type Ⅰ,无明显缺损；(2)Type Ⅱ,膈膜上水泡形成，呈卵圆形，直径1～2 cm；(3)Type Ⅲ,膈膜上破碎的缺损，常呈条纹状分布，由破口和破裂的水泡组成；(4)Type Ⅳ,膈膜多个缺口。Type Ⅱ和Type Ⅲ在临床中最常见，以上4种类型也可同时出现[12]。膈膜缺损大多发生在右侧，因为肝脏与膈肌在解剖学相靠，且右侧膈肌比左侧肌肉更少。与腹膜腔压力相比，胸膜腔内负压有利于液体的单向流动进入胸膜腔。腹水引起的腹压增加和营养不良引起的膈肌变薄增加了水泡破裂，胸腔内负压增加了液体进入胸腔的风险[17]。

2 临床表现

多数患者首先表现为肝硬化和门静脉高压的症状和体征，其他患者中，肺部症状是主要临床表现，包括呼吸困难(34%)、咳嗽(22%)、恶心(11%)、胸膜炎性胸痛(8%)和低氧血症，症状的严重程度取决于胸腔积液的量、积聚的速度和是否存在共存的心肺疾病[18]。腹水是肝硬化患者的一种常见症状，但部分患者会出现胸水而没有任何腹水迹象。有文献[19]报道1例病例显示尸检结果与无腹水的HH一致。约20%的患者有孤立性胸水且无任何腹水。当患者出现发热、胸膜炎性胸痛或脑病时，应积极考虑自发性细菌性脓胸(spontaneous bacterial empyema， SBEM)。

3 诊断

HH诊断基于肝硬化和腹水患者的临床基础，胸部X线光片、多普勒超声及肺部或腹部CT提示胸腔积液。另有一些患者可能没有腹水的临床证据。此外，左侧胸腔积液、发热或胸膜胸痛提示患者SBEM或其他病因。所有胸腔积液患者必须进行诊断性胸腔穿刺以确定积液性质及排除任何其他原因引起的积液。肝硬化和门静脉高压相关性胸腔积液通常是漏出液，特点见表1[11]；同一患者胸腔积液中总蛋白、白蛋白及总脂质水平可能略高于腹腔积液，这种差异是由于胸膜表面吸收水分的效率更高[3]。

表1 单纯HH胸腔积液组成

肝硬化伴有胸腔积液患者应进行全面的原发性心肺疾病检查。约18%的肝硬化合并胸腔积液患者确诊为HH，因此所有患者进行CT影像学检查是必要的，如果怀疑恶性肿瘤，胸腔积液细胞学检查不能诊断，则需要胸腔镜检查或胸膜活检，如怀疑心包炎或右心衰，应行超声心动图检查。有研究[20]表明，在HH患者中心脏舒张功能不全的患病率明显升高，提示心功能不全可能导致HH产生，其与肝硬化相关神经激素活性增加，导致心肌肥厚和舒张受损有关，已被推测为肝硬化患者舒张功能障碍的原因[21]。此外，在没有腹水时，可以超声引导下给药500 mL生理盐水来使用放射性标记物质，同时也可采用MRI和胸腔镜检查发现膈缺损。

SBEM是HH最严重的并发症，其发病机制尚不清楚，可能由腹腔细菌扩散引起。一项研究[22]表明约45%的SBEM发生与自发性细菌性腹膜炎无关。高CTP评分、胸水总蛋白降低、胸水补体C3成分降低是SBEM发生的危险因素，致病细菌通常是大肠杆菌、链球菌、肠球菌和克雷伯氏菌[23]。任何出现发热、胸痛和/或脑病的HH患者都应评估SBEM，立即行胸腔穿刺术和胸腔积液培养，其诊断标准见表2[11]。近期一项研究[24]表明SBEM是伴有腹水和胸水的肝硬化患者自发性腹膜炎的一部分。SBEM仍需更多研究阐明潜在的发病机制及自然过程。

表2 SBEM诊断标准

4 治疗方案

HH治措施包括减少腹水的产生、防止积液进入胸腔、胸腔积液清除、胸膜腔闭塞和肝移植，不同治疗方案的优缺点见表3[25]。

表3 HH不同治疗方式优缺点

4.1 减少腹水形成

4.1.1 药物治疗 HH药物治疗是通过限制钠摄入及使用利尿剂达到负钠平衡，饮食中钠摄入量应小于2 g/d。常规使用螺内酯100 mg/d和呋塞米40 mg/d组合。如果效果不佳，且排除不遵医嘱情况下，剂量可逐步增加，螺内酯最大剂量400 mg/d，呋塞米最大剂量160 mg/d[26]。对药物治疗无反应患者被认为是难治性胸水。Ibrisim等[27]报告显示特利加压素(一种已知对肝肾综合征有益的药物)也可能对HH有效。Barreales等[28]报告了1例难治性HH患者对奥曲肽治疗有完全和持续反应，效果显著。然而，目前还没有大型研究或随机试验对这些药物评估，证据主要局限于病例报告，应谨慎使用[2]。

4.1.2 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) 对于利尿剂和/或重复胸腔穿刺治疗无效的HH患者，TIPS是首选治疗方法。70%～80%的难治性HH患者在TIPS治疗后症状明显改善，同时分流道阻塞和肝性脑病是TIPS术后常见并发症(分别占25%和31%)[29]。与HH患者TIPS术后病死率相关因素有年龄>60岁、CTP分级C级、术前MELD评分>15分、术前肌酐水平>2 mg/dL[30]。最近一项荟萃分析[30]包括6项针对难治性HH的TIPS研究(共198例患者)，其中73%的患者缓解(完全缓解56%、部分缓解17%)，平均随访10个月。TIPS可缓解大多数难治性HH患者的症状并伴有许多严重并发症，并不能改善终末期肝病总体预后，只能作为肝移植桥梁，不能作为难治性HH患者的首选治疗。

4.2 防止腹水穿过横膈膜

4.2.1 腹膜膀胱分流术 腹膜膀胱分流术是一种新的研究技术，在欧洲已经批准用于腹水的治疗，但在美国尚未批准。类似于泵系统植入皮下，将多余的腹膜液体泵入膀胱，患者可以通过正常排尿将其排出，腹水较少也可减少HH产生，目前仅用于三期临床试验。

4.2.2 膈缺损修复 修复膈缺损可以减少腹腔到胸膜腔的液体量，从而治疗难治性HH，该方法已被证实是有效的。在一项关于8例难治性HH患者的研究中，Moroux等[31]使用电视胸腔镜在胸膜粘连的同时修复膈缺损，其中6例完全缓解，无复发。Jung等[32]对形成气腹后的膈缺损进行一期封堵、胸腔镜下胸膜固定术、术后正压通气和腹膜引流4步法微创手术，被证明是一种安全有效的治疗难治性HH的手术策略。最近一项回顾性研究[33]中，Ⅰ型缺损患者仅用补片覆盖治疗,而Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型缺损则采用补片缝合或不缝合。此外，使用胸膜和补片加强横膈膜是一种有效治疗难治性HH的方法，仅在其他治疗策略禁忌的情况下进行，仍需要进一步研究证实。

4.2.3 持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP) CPAP降低了胸腔内负压，从而降低了腹膜腔和胸膜腔之间的压力梯度，阻止了液体从腹腔流入胸膜腔。有1例报道在睡眠期间进行鼻腔CAPA治疗后，显著降低了难治性HH复发[34]。值得注意的是，肝性脑病患者因吸入性风险增加可能不适合CPAP试验，仍需要进一步大型研究验证CPAP治疗难治性HH的有效性。

4.3 清除胸腔积液

4.3.1 反复胸腔穿刺术 对于有症状的难治性HH患者需要胸腔穿刺术缓解症状。该操作患者耐受性一般较好，如果在最大剂量药物治疗下仍需要每周2～3次胸腔穿刺，则应考虑其他方案，与操作相关并发症如气胸和血胸随着操作频率增加而增加。近期一项研究[35]建议对于肝病治疗方案不明确或不完整，或者明确不能接受手术的患者，连续胸腔穿刺术不失为一种选择。也有研究[36]认为虽然胸腔穿刺术可以立即缓解症状，但不应作为一种长期干预，因其增加了住院费用，与住院时间更长相关，且并没有改善病死率。

4.3.2 胸腔置管引流 多个病例系列表明放置胸管与高并发症发生率相关。最近一项回顾性研究[37]中，140 573例肝硬化患者，其中1981例HH需要胸腔穿刺(1776例)或置管引流(205例)，胸腔置管引流患者的住院时间和病死率是胸腔穿刺患者的2倍。美国肝病学会指南[38]指出HH患者禁止插入胸管，在处理感染性胸水时，可能需要置管引流，最好使用直径较小的引流管。

4.3.3 留置胸膜导管(indwelling pleural catheter，IPC) IPC是一种有孔导管，经皮插入并穿隧道进入胸膜间隙，允许间歇性引流和促进胸膜粘连。在局麻下隧道式胸膜导管放置已被证明在处理恶性胸腔积液患者症状缓解和自发性胸膜粘连方面是有效的[39]。一项关于隧道式胸膜导管治疗非恶性胸腔积液的Meta分析[40]显示，自发性胸膜粘连率为51%，然而一项小型前瞻性研究[41]显示，24例因HH行隧道式胸膜导管治疗的患者中，自发性胸膜粘连率为33%，感染率为16.7%。最近一项研究[35]推荐非移植候选者的难治性HH患者在无禁忌证情况下姑息治疗采用IPC。留置隧道式胸膜导管是一种可接受的治疗方案，但作为肝移植桥梁的作用还需要在大型多中心前瞻性试验中进一步研究。

4.3.4 胸膜静脉分流术 有少数病例报道使用胸膜静脉分流术治疗HH。Artemiou等[42]研究了12例慢性非恶性右侧胸腔积液患者胸膜静脉分流术的有效性，其中6例存在HH，随访了平均13.3个月，所有分流器均通畅，无患者因胸腔积液需要进一步治疗。目前胸膜静脉分流术的长期通畅和并发症尚不清楚，在HH治疗中作用有限。

4.4 胸膜腔闭塞 胸膜固定术是用一种硬化剂在胸膜表面引起炎症，从而消除胸膜脏层和壁层之间空隙的一种手术。不同研究中最常使用的硬化剂是滑石粉，也有少数研究将四环素、多西环素及博来霉素联合使用。Singh等[43]总结不同研究胸膜固定术总成功率为47%～100%，平均总成功率为74.7%，平均复发率为24.5%，平均胸管引流时间为8.7 d，其治疗成功的标准为X线胸片显示胸膜积水消失和症状缓解。近期一项荟萃分析[44]表明胸膜固定术是一种很有前景的HH治疗方法，但其并发症发生率较高。目前胸膜固定术的有效性和安全性仍需大规模数据验证。

4.5 肝移植 肝移植治疗HH适用于难治性胸水、肝功能差伴MELD评分>15分和发生SBEM。Xiol等[45]研究中发现在HH组(28例)和除HH以外其他原因所致原位肝移植的对照组(56例)中，手术病死率、长期生存率、术后机械通气天数和输血量相似。因HH行肝移植术后平均生存期为114个月，术后1年和5年生存率分别为82%和70%。肝移植是治疗难治性HH的最佳选择，挑战在于当TIPS不适合时，确定合适的治疗措施过渡到肝移植，可考虑胸膜融合术或伴有膈缺损修复或留置胸膜导管。有研究[46]表明肝移植在SBEM中有很好的疗效，在24例SBEM患者中，5例接受肝移植的患者存活率为100%。

5 临床挑战

由于缺乏明确治的疗方法和来自随机临床试验的高质量证据，难治性HH的管理仍然具有挑战性，治疗需要个体化。HH引流和胸膜固定术是一种值得考虑的选择，但失败和并发症的发生率也应该充分评估。如果能直观识别膈缺损，合理使用胸腔镜手术技术修复膈缺损，然后进行胸膜固定术可能会更有效。对于伴有难治性腹水或复发性静脉曲张出血的患者，应考虑TIPS，将有助于这些合并症的管理。使用CPAP降低腹膜和胸膜之间的压力差已被用于治疗HH,无论是单独或联合胸腔镜手术，但在使用胸膜固定术的患者中，CPAP的作用不是很明显。对于这种相对简单且易于管理的方式，需要更多的经验。仍需进行随机对照试验来评估IPC的使用及白蛋白替代作为HH肝移植桥梁的作用。最后，其他一些药物如生长抑素和特利加压素可能在HH治疗中发挥作用，但真正的疗效尚未得到证实，仍需进一步探索。

6 小结与展望

HH是罕见的门静脉高压并发症，其发生的部位和病理生理学使HH更具有挑战性。作出正确的诊断及排除其他病因的重要性是至关重要的。对于任何难治性HH患者，应制订一种全面和多学科的HH管理方法，并应进行肝移植评估。对于符合肝移植登记标准且预期等待时间少于3个月的HH患者，应重复胸腔穿刺作为移植的桥梁。对于等待肝移植时间超过3个月的HH患者，或者那些不适合肝移植的患者，可以考虑各种介入放射学和外科治疗方案。符合条件的患者应进行TIPS放置，不符合条件的患者，可以考虑留置胸膜导管或胸膜固定术。HH的管理是复杂的，需要多学科和全方位的方法使患者获得最好的结果。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：马博、尚天玲负责选题，收集分析资料，撰写文章；黄剑洁、涂芷馨、王妍、韩雨金参与选题，收集资料；金清龙、温晓玉负责拟定写作思路，指导撰写文章，提供修改意见并最终定稿。