伴肺动脉高压的系统性红斑狼疮患者肝损伤1例报告

李彦霖， 王一川， 吴剑华， 贾 佩， 汪 瑶， 樊万虎， 刘正稳，罗 静， 张松林， 刘小静

1 西安交通大学第一附属医院 a.肿瘤内科， b.感染科，c.风湿免疫科，d.结构性心脏病科， 西安 710061；2 西安交通大学医学部， 西安 710061； 3 蒲城县医院 感染科， 陕西 渭南 715500

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosu, SLE)是一种涉及全身各系统的常见自身免疫性疾病，其累及肺血管可导致肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)[1]。SLE引起的狼疮性肝炎、SLE伴发的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、PAH导致的肝淤血、降肺动脉压药波生坦都可能会是伴PAH的SLE患者肝损伤的原因，因此在该类患者中肝损伤的诊治非常具有挑战性。

1 病例资料

患者女性，35岁，因“反复皮肤黄染1年，加重1个月”于2020年4月27日入西安交通大学第一附属医院治疗。2年前因“反复晕厥”行右心导管检查术+肺动脉造影示(图1)：肺动脉平均压80 mmHg、肺动脉楔压12 mmHg、肺动脉阻力23.8 WU，肺动脉扩张，未见明显充盈缺损或畸形，远端肺血管迂曲扩张。ANA(+)，其余自身抗体检测均阴性，故诊断为“特发性PAH(重度)”，后长期口服波生坦等药物，1年前患者出现皮肤黄染，尿黄、眼黄，乏力、恶心，无腹痛腹胀、皮肤瘙痒、酱油色尿、白陶土样便。10个月前上述症状加重，患者肝功能明显异常：ALT 659 U/L，AST 819 U/L，TBil 304.4 μmol/L，DBil 259.2 μmol/L；Roussel Uclaf因果关系评估法评分为10分，考虑为“药物性肝损伤”。因患者ANA、抗dsDNA抗体阳性，自身免疫性疾病不能排除，建议行肝穿刺明确病因，患者拒绝。给予保肝、退黄等对症治疗及5 mg地塞米松治疗后症状好转出院，停波生坦，口服“安立生坦片”降肺动脉压并保肝治疗。1个月前再次出现上述症状。患者既往无病毒性肝炎、先天性心脏病史，家族中无结缔组织病史。入院查体：肝病面容，全身皮肤巩膜重度黄染，肺动脉瓣第二心音亢进，三尖瓣听诊区可闻及舒张期杂音，腹软，无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及，移动性浊音阴性，其余胸腹部及全身其他部位查体均未见异常。实验室检查：ALT 105 U/L，AST 436 U/L，ALP 220 U/L，GGT 195 U/L，TBil 417.6 μmol/L，DBil 359.0 μmol/L，Alb 31.4 g/L，Glb 54.4 g/L；凝血：PTA 44%；自身抗体检测：抗dsDNA抗体(+)，抗SSA抗体(+)，抗Ro-52抗体(+)，ANA滴度(1∶640)(+)；免疫学检测：IgG 28.4 g/L，C3 0.7 g/L，C4 0.08 g/L； N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)：60.54 pg/mL；肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒阴性。超声心动图：PAH(轻度)、左室舒缓功能降低；胸部CT平扫：两肺间质性改变，肺动脉增宽。肝脏B超：肝脏未见明显异常，胆管壁增厚、毛糙、水肿。

综合上述病情，考虑结缔组织病引起的肝损伤可能性大。因患者肝损伤重，入院时PAH为轻度，暂停安立生坦，给予保肝、退黄、5 mg地塞米松及血浆置换等综合治疗1周余后，患者黄疸明显减轻，肝功能好转。但患者随后突发晕厥3次，伴四肢抽搐、小便失禁、呕吐，血压过低，心动过缓，超声心动图估测肺动脉收缩压最高达160 mmHg，NT-proBNP最高达16 115 pg/mL，排除肺栓塞和脑血管疾病后考虑为PAH危象，给予曲前列尼尔降肺动脉压并强心、利尿治疗后症状缓解。患者住院期间血小板进行性下降，最低达9×109/L，血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa自身抗体、GPⅠb/Ⅶ自身抗体(+)，考虑自身免疫性血小板减少症，静脉滴注甲强龙80 mg/d后血小板迅速回升。期间请多学科会诊，结合患者以PAH起病，后反复出现黄疸，动态监测免疫指标明显异常，根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》[2]，诊断为SLE。明确诊断后给予强的松控制SLE、曲前列尼尔降肺动脉压及对症治疗后患者病情稳定出院。出院时嘱患者定期于风湿免疫科就诊，但患者由于自身原因未就诊，2个月后电话随访患者死亡，依家属描述推测因自行停用曲前列尼尔造成PAH导致心功能衰竭而死亡。

注：a，右肺动脉主干扩张(箭头)，肺动脉段突出(三角)；b，远端肺血管迂曲扩张(箭头)。

2 讨论

PAH是肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学异常状态，常表现为呼吸困难、乏力、晕厥、胸痛、咯血等，作为一种严重的进行性血管病变，其可导致右心功能衰竭甚至死亡[3]。波生坦属于非选择性内皮素受体拮抗剂，是治疗PAH的常用药物。虽然安全性良好，但波生坦引起的肝功能异常近些年也时有报道[4]。药物性肝损伤多发生在服用波生坦3个月内，常仅表现为转氨酶、胆红素的升高，只有约50%的患者有非特异性的临床症状，如皮肤巩膜黄染、食欲不振、恶心、乏力、呕吐等[4]。安立生坦作为一种新的选择性内皮素受体拮抗剂，肝脏不良反应较波生坦少见，由安立生坦引起的严重肝损伤目前未见报道[5]。本例患者虽有服用肝损伤药物史，但在停用该药物1年后，肝功能异常仍在进展，黄疸复发且较前严重，本次可暂排除波生坦所致的肝损伤。

2015年欧洲心脏学会和欧洲呼吸学会将PAH分为特发性、遗传性、药物和毒物所致的PAH及疾病相关的PAH，其中结缔组织疾病是疾病相关PAH的常见原发病[6-7]。但在SLE患者中PAH的发病率并不高，约为2%，以PAH为首发症状的SLE患者则更罕见[7-8]。合并PAH的SLE患者预后较差，5年生存率仅为70%～80%[7,9]。本例患者被诊断为PAH时自身抗体谱无特异性，缺乏SLE相关临床表现，考虑特发性PAH。18个月后检测抗dsDNA抗体阳性，2年后出现抗血小板抗体阳性，结合其ANA滴度(1∶640)(+)、既往心包积液及血清补体水平降低，依据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》[2]和2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会SLE分类标准[10]，排除其他疾病，最终诊断为SLE。

在SLE患者中，19.4%～60%的患者会在疾病的某一时期出现肝损伤，主要是药物性肝损伤和狼疮性肝炎，但较严重的肝损伤多由AIH引起[11-12]。尽管狼疮性肝炎和AIH都是由于自身免疫失调引起的，但它们是两种不同的疾病。狼疮性肝炎是SLE累及肝脏而产生的疾病，在SLE患者中发生率为3%～8%，其临床特征为轻度的肝酶升高，常伴有其他系统损伤[13]。而AIH是一种病因不明的以肝细胞坏死和炎症反应为特征的慢性肝炎，以消化系统临床表现为主，往往病情更为严重[14-16]。在SLE中，区分狼疮性肝炎和AIH是非常重要的，因为这两种疾病的治疗策略和预后均有差异[11]。狼疮性肝炎与AIH的鉴别较为困难，在SLE患者中AIH的发病率显著提高，而AIH合并狼疮性肝炎的情况让诊断更加具有挑战性[15]。由于临床表现和实验室检查的相似性，仅凭血清学检查鉴别狼疮性肝炎和AIH较为困难，肝穿刺活检是区分SLE患者AIH与非特异性狼疮肝侵犯的关键检查[17-19]。肝组织中界面炎、淋巴浆细胞浸润和玫瑰花环形成是AIH组织学特征表现，而狼疮性肝炎中可观察到肝细胞肿胀或脂肪变性等非特异性表现，罕见坏死和淋巴细胞浸润[17-19]。依据AIH综合诊断积分系统，患者治疗前为10分，治疗后为15分，评估为AIH可能。但由于凝血功能异常及患者意愿问题，该患者未行肝活检，无法对肝损伤原因作出准确判断。根据一元论诊断原则考虑狼疮性肝炎，但AIH不能排除，给予类固醇激素联合保肝治疗后肝功能明显好转。

入院时，该患者SLE缓解而PAH未达治疗目标，是成人SLE相关PAH治疗中较为困难的情况，目前国内专家共识[20]推荐在SLE维持缓解治疗基础上加强PAH靶向治疗。在未完全控制的PAH基础上，如右心室收缩功能失代偿、左心室前负荷急剧下降，可导致心输出量和冠状动脉灌注减少而引起临床危象状态，对患者生命造成严重威胁[6，21]。由于专科治疗的局限性，患者住院期间未对其PAH采取积极的监测和干预措施，致患者住院期间出现PAH危象，这是本次诊疗的不足之处。该患者自发病以来陆续出现血管、心脏、肺、肝脏、血液等多个器官损伤，多次出现危及生命的情况，病情急重且复杂。针对该类患者的肝损伤治疗，肝病相关科室应联合风湿免疫科、心血管科尽早开展多学科合作诊疗，并在患者的诊治过程中反复介入、多次评估，以及早控制病情，降低疾病进展风险。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李彦霖、王一川、吴剑华负责课题设计，资料分析，撰写论文；贾佩、汪瑶参与收集数据，修改论文；樊万虎、刘正稳、罗静、张松林、刘小静负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。