补肾活血方介入氯米芬促排对卵泡发育不良综合征促排卵疗效观察

张丽美，刘云平，胡越，杜雪莲

深圳市中医院 广东深圳 518033

卵泡发育不良综合征主要表现为卵泡生长停闭﹑ 萎缩及小卵泡排卵，常常导致女性不孕﹑月经失调﹑复发性流产等，且复发率高[1]。现代医学对卵泡发育不良综合征的促排方案种类繁多，CC是临床首选的促排卵药物，具有高排低孕的特点[2]。近年来辨证使用内服中药汤剂在诱导卵泡发育排卵﹑提高卵泡质量﹑改善卵泡功能等方面疗效肯定，且与西药促排药联合使用时能够降低西药治疗过程中的某些副作用[3-5]。既往笔者采用补肾活血方介入CC促排周期在肾虚血瘀证卵泡发育不良综合征患者的治疗上取得较好效果，临床认可度高，现将其资料进行总结分析。

资料与方法

1 诊断标准

1.1 西医诊断标准 卵泡发育不良综合征诊断标准：①出现彩超监测排卵前卵泡平均直径≤16mm[6]；②监测优势卵泡突然消失或萎缩，彩超下无排卵表现，或连续彩超监测排卵发现卵泡无大小变化或变化缓慢[7]；③卵泡测量时两条径线相差≥5mm[8]。连续2个周期以上，具有上述任意一条即可纳入诊断。

1.2 中医证候诊断标准 参照中医药指导规范等[9-10]制定卵泡发育不良综合征肾虚血瘀的证候标准。主要症状：行经时间退后，或停闭而不行，或月经先期，或婚后久不孕，或流产。次要症状：头晕乏力﹑腰膝酸痛﹑耳鸣耳聋或小腹胀痛等。舌脉：舌淡暗或淡红，或舌体瘀点，或舌下脉络紫黑，脉弦细或沉涩。以上必须具有主症且次症至少兼有两项，结合舌脉方可以确诊。

2 纳入﹑排除标准

2.1 纳入标准 ①同时符合卵泡发育不良综合征的西医诊断标准及中医证候标准且临床资料完整。②患者至少有一侧输卵管通畅。③男方精液分析正常者。

2.2 排除标准 ①合并有其他内分泌疾病者，如甲亢﹑甲减等。②子宫内膜息肉﹑生殖道畸形﹑卵巢子宫内膜异位囊肿等生殖道器质性病变者。③治疗过程中同时使用针灸﹑拔罐等中医药促卵泡发育手段者。

3 一般资料

回顾性分析2018年1月至2021年1月就诊于深圳市中医院妇科的肾虚血瘀证卵泡发育不良综合征患者的临床资料，共88个患者344个促排周期。按照是否采用补肾活血方将资料分为CC组171周期，CC+中药组173周期。

4 治疗方法

4.1 CC组 于行经第5天或撤退性出血第5天始连续口服枸橼酸氯米芬（CODAL SYNTO LTD.Cyprus高特制药有限公司.塞浦路斯，批准文号：H20140688）5天，1次/d，每次50～100mg，于月经第11天开始采用经阴道子宫附件彩超以监测卵泡发育情况，每隔1日监测1次，直至使用注射用绒促性素（简称HCG针，规格：丽珠集团丽珠制药厂，批准文号：国药准字H44020673）后72h。

4.2 CC+中药组 在使用CC的促排基础上（方案同CC组），同时口服补肾活血中药汤剂，方药组成：盐菟丝子20g，桑寄生20g，盐杜仲10g，续断片10g，酒女贞子15g，墨旱莲15g，山药15g，葛根20g，丹参20g，桑叶20g，鸡血藤30g，桂枝5g，香附10g，2次/d，每次200mL，均由我院智慧药房代煎，彩超监测卵泡方案同CC组。若发现尿HCG阳性或经期再次来潮则停药。

4.3 扳机日时机 当优势卵泡直径达14mm时，每日隔8h监测尿LH峰，在出现LH峰当日或优势卵泡直径达到18mm时一次性肌肉注射HCG针10000u，并指导患者隔日同房。若周期内优势卵泡出现≥3个，则放弃该周期。

4.4 黄体支持和妊娠确定 两组均于肌注HCG针后72h加用地屈孕酮片（荷兰SolvayPharmaceuticals B.V.生产，药品批准文号：国药准字H20090470），每天10mg，每隔12h一次，连服14d。于排卵后第14天查尿妊娠试验或抽血β-HCG以确定是否妊娠。

5 观察指标

①卵泡平均直径在18mm至20mm为成熟卵泡，按照周期内排卵结局及卵泡大小不同计为排卵周期数（卵泡成功排卵）﹑小卵泡周期数（排卵时卵泡平均直径≤16mm）﹑未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）周期数（卵泡发育成熟后未排卵并持续增大形成黄体囊肿）﹑周期取消数（同一周期内出现≥3个卵泡超过18mm者取消本次周期，即使有排卵也不记入排卵周期）﹑无卵泡周期数（促排周期内无优势卵泡发育者）。②促排周期中，卵泡平均直径达到18mm所需的时间，记为HCG日。③注射HCG针当日（扳机日）优势卵泡平均直径（若患者同时有两个及以上的优势卵泡，则记当日最大卵泡平均直径）﹑内膜厚度。④排卵后第7～10d经阴道三维彩色多普勒测量内膜血管化血流指数（FI）。⑤妊娠率。

6 统计学分析

资料收集后采用Excel进行整理，应用SPSS22.0软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 基线资料

2组患者在年龄﹑备孕时间﹑体重指数（BMI）﹑基础FSH﹑基础窦卵泡数﹑月经周期天数﹑输卵管通畅条数的比较上均无统计学差异（P＞0.05），见表1。

表1 2组患者基线资料比较（±s）

表1 2组患者基线资料比较（±s）

注：与CC组比较，#P＞0.05无统计学差异。

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2 2组卵泡及内膜发育情况比较

CC组成功排卵周期有120个，CC+中药组排卵周期143个。排卵周期中CC+中药组优势卵泡发育至成熟的时间较CC组更长（即HCG日），有统计学意义（P＜0.05）。扳机日优势卵泡直径及子宫内膜厚度均优于CC组（P＜0.05）。黄体期内膜FI值较CC组更高，P＜0.05差异有统计学意义，见图1。

图1 2组卵泡及内膜发育情况

3 2组排卵结局及妊娠情况比较

CC+中药组卵泡成功排卵率高﹑小卵泡排卵周期少﹑LUFS周期数少﹑无优势卵泡发育周期少，同时妊娠率明显高于CC组，有统计学意义（P＜0.05）。但两者在周期取消率比较上相当，P＞0.05无统计学差异，见表3。

表3 2组排卵结局与妊娠情况比较

无卵泡周期=总周期数-排卵周期-LUFS周期-周期取消数。LUFS周期=总周期数-排卵周期-周期取消-无卵泡数。周期取消数=总周期数-排卵周期-无排卵周期-LUFS周期。排卵周期内包含小卵泡周期数，小卵泡周期的百分比是占排卵周期的百分比。

讨 论

卵泡发育不良综合征可能与卵巢功能衰退﹑盆腔子宫内膜异位症﹑多囊卵巢综合征﹑肥胖﹑压力等因素有关，是导致排卵性障碍性不孕的主要因素[11]。现代医学有多种药物可应用于排卵障碍性问题上，尤以CC常用[12]。CC的结构与雌激素相似，竞争性结合下丘脑细胞内的雌激素受体，使之不能对内源性雌激素的负反馈发生反应，产生更多的促性腺激素释放激素，刺激垂体分泌激素，从而使卵泡生长﹑发育﹑成熟并排卵[13]。然而，CC的这种拮抗雌激素功能可抑制内膜生长，同时增加宫颈粘稠度，降低内膜容受性及阻碍精子游走，降低妊娠率[14]。临床上使用CC治疗卵泡发育不良综合征时出现高排低孕﹑内膜抑制﹑卵巢低反应﹑卵巢过度刺激﹑LUFS等问题屡见不鲜。

卵泡发育不良主要与肾肝两脏有关，肾藏先天之精，主生殖，卵泡的发育生长有赖于肾精源源不断的滋养。肝藏血，主疏泄，肝气调达，精血封藏有度，疏泄有节，血脉通畅，卵泡方能定时排出[15]。若肾精亏虚，天癸难充，没有充足的精微物质促进卵泡生长发育。肝肾同源，日久肝失疏泄，气滞血停，影响卵泡排出，从而发为本病。

表2 2组卵泡及内膜发育情况比较（±s）

表2 2组卵泡及内膜发育情况比较（±s）

注：与CC组比较，*P＜0.05，有统计学意义

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笔者临证采用补肾活血方介入CC促排治疗肾虚血瘀证卵泡发育不良综合征取得良好效果，方中菟丝子﹑桑寄生平补肾气，丹参活血调经，具有抗凝作用，改善微循环[16]，鸡血藤补血活血，能祛瘀血﹑生新血之效，调节血液循环系统[17]，四药合而为君共凑补肾活血之效。续断﹑杜仲温补肝肾，具有补而不滞，行而不泄。女贞子﹑墨旱莲两者均归为肝﹑肾经，具有滋补肾阴养血之功，四药合而为臣，阴阳互生互助，肾精气化源不断。山药益肾气健脾胃，不仅协助君药滋补肾精肾气，同时具有健脾养血之力，为佐助药。佐制药葛根甘凉退热，生津止渴。桑叶清肺热，两者合用反制相火，以达补中有清。香附行气疏肝，气行血行；桂枝温经通脉﹑通阳化气，使血脉通畅，两者同为使药，将诸药精微畅达于胞宫胞脉。全方共达补肾活血之效。

现代研究补肾中药可明显优化卵巢功能[18]，不同补肾药物的有效成分与卵巢功能相关基因存在相对应关系，如补肾中药在卵细胞成熟相关通路存在作用靶点，其中代表药物有菟丝子﹑杜仲﹑墨旱莲﹑女贞子等[19]。行气活血药物具有抗凝抗血栓形成的作用，改善内膜周围微循环及优势卵泡侧卵巢血流，同时促进卵泡排出[20]。本方中以补肾阴及补肾阳药同为为君药，一阴一阳，肾精化生无穷，滋养卵泡生长发育。疏肝行气活血药使任通冲盛，成熟卵泡自然破裂排卵。同时佐制清热凉血药抑制免疫炎性损伤对卵泡的耗竭[21]。

本研究发现两组用药期间周期取消率无差异，这与CC本身高促排有关。采用补肾活血方介入后，患者卵泡直径增大﹑卵泡生长至扳机日时间长，说明中药可在生理范围内调节卵泡发育速度，使之与内膜发育同步。同时CC+中药组的患者扳机日内膜厚度及黄体期内膜下血流均优于CC组，说明补肾活血方可缓解CC促排期间对内膜的抑制作用，促进内膜增厚﹑改善内膜容受性，从而增加着床成功及机率，提高妊娠率，这也与两组妊娠率最终比较结果相符。另外，CC组排卵率接近70%，这与本身CC高排效果相符，补肾活血方介入后与单纯CC用药相比排卵率更高﹑LUFS周期数少﹑小卵泡排卵周期数少﹑无卵泡发育周期少，说明卵泡发育不良综合征在CC促排基础上介入补肾活血方可使卵泡的形态﹑生长﹑排卵等功能达到正常成熟卵泡水平。

综述所述，补肾活血方介导CC促排用于肾虚血瘀证卵泡发育不良综合征患者的治疗可在卵泡发育﹑调节内膜容受性等方面疗效肯定，具有良好的前景。但本研究样本选取局限属于回顾性研究，尚需开展前瞻性临床研究及动物试验提供进一步的数据支持。