黄芪注射液联合西药治疗支气管哮喘的系统评价

柏 乐，徐 泳，章 莉，周贤梅

（南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029）

支气管哮喘（asthma）是常见的慢性气道疾病，临床表现为反复发作的胸闷、喘息、咳嗽、气急等症状。据统计，20 岁以上人群哮喘患病率为4.2%［1］，且有逐年增加之势，同时，我国是全球哮喘病死率最高的国家之一，多因哮喘控制不佳，发作期又未得到及时有效的治疗，最终出现呼吸衰竭所致［2-4］。免疫失调引起的气道炎症是哮喘重要的发病机制［5］，而作为治疗首选的吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）虽有强大的抗炎作用，但无法恢复患者原有的免疫状态，故而限制了疗效，此外，多项分析［6，7］表明，ICS 的副作用是患者不良依从性的驱动因素之一，而依从性不佳是哮喘发作最主要的危险因素［8］。因此，如何更有效地控制哮喘仍是目前亟需解决的临床问题。

黄芪注射液由中药黄芪提取制成，内含黄酮类、皂苷类、多糖类等多种有效成分，具有双向免疫调节作用［9］，联合使用有助于改善患者的免疫功能，增强疗效，同时又能减轻ICS 的免疫抑制，降低副作用。近年来，多个小规模的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）报道了黄芪注射液联合西药治疗哮喘的疗效［10-26］，但尚未有相关系统评价，为减少Ⅰ类错误的可能，笔者获取了近年发表的黄芪注射液治疗哮喘的随机对照试验，进行Meta分析，为临床用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索知网、维普、万方、Medline，Cochrane Library，Embase，Web of Science 等数据库，中文检索词为：支气管哮喘AND 黄芪注射液，英文检索词为asthma AND astragalus injection，检索时限为各库建库时间至2020 年12 月。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）RCT 研究；（2）诊断为支气管哮喘的患者（诊断标准参照中华医学会支气管哮喘防治指南［27-29］）；（3）对照组常规西医治疗（抗炎、解痉平喘、抗感染等），治疗组在对照组的基础上加用黄芪注射液；（4）结局指标至少包含以下一项：临床有效率（疗效评价参考哮喘防治指南［27-29］）、肺功能（FEV1）、炎症因子（IL-4、IL-6、IL-17）水平、不良反应。

排除标准：（1）干预措施包含除黄芪注射液以外的中药；（2）组间基线资料差异显著；（3）重复发表的文献。

1.3 数据提取与质量评价

由2 名研究者独立完成纳入文献的数据提取及质量评价，如有不同意见，讨论协商或征求第3 位研究者的意见。提取资料包括第一作者、发表时间、患者年龄、哮喘分级、干预措施、疗程等。质量评价采用Cochrane 协助网推荐的偏倚风险评估法。

1.4 统计学处理

二分类变量采用比值比（OR），连续性变量采用平均差（MD）；异质性较小的研究（I2＜50%）采用固定效应模型，否则采用随机效应模型；使用漏斗图及Egger's 检验评价发表偏倚。以上统计方法使用ReMan 5.3 及stata12 软件完成。

2 结果

2.1 检索结果、纳入文献基本资料及质量评价

经筛选后（图1），最终纳入17 篇临床随机对照试验［10-26］，共1 648 例患者，试验组835 例，对照组813 例。3 篇［12，20，21］研究小儿哮喘，10 篇［13，14，16-19，22-25］研究成人哮喘；对照组采用西医常规治疗，观察组加用黄芪注射液，14 篇静脉给药［11-18，20-22，24-26］，2 篇穴位注射［10，23］，1 篇雾化吸入［19］；疗程3 d～6 个月，纳入研究的详细资料见表1。9 篇研究［10，12，15，16，17，21-23，25］描述了随机分配方法，7 篇［11，13，14，18，19，24，26］只提到了“随机”，具体方法不详，1 篇［20］根据用药不同进行分配；所有研究均未提及分配隐藏及双盲，纳入文献质量评价见图2。

表1 纳入文献的基线资料Tab 1 Baseline information of the included studies

图1 文献检索与筛选流程图Fig 1 Literature screening process

图2 纳入文献的质量评价Fig 2 Risk of bias analysis of the included studies

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 临床有效率 9 篇研究［10-12，15-17，22，23，26］比较了临床有效率，共793 例患者，采用固定效应模型（I2＝0%），如图3 所示，试验组的临床有效率高于对照组（OR＝4.72，95%CI3.08，7.24，P＜0.000 01）。

图3 临床有效率的Meta 分析结果Fig 3 Meta-analysis of the clinical efficiency

2.2.2FEV1FEV1 比较纳入了 10 篇研究［10，13，14，16，18，19，21，24-26］，共1 045 例患者，采用随机效应模型（I2＝93%），如图4，与对照组相比，试验组FEV1 明显提高（MD＝0.48，95%CI0.32，0.64，P＜0.000 01）。对FEV1 指标进行敏感性分析（图5），逐一去除单个研究后，MD 值均介于（0.32，0.64）之间，且每一个95%CI均未越过“0”无效线，提示Meta 分析的结果较为稳定，未能发现明显的异质性来源。根据患者年龄、给药方式、疗程对FEV1 进行亚组分析（表2），在“7 d 疗程”的研究之间，异质性明显降低（I2＝0%），在其余亚组中，异质性仍显著存在。

表2 FEV1 亚组分析Tab 2 Analysis of FEV1 based on sub-groups

图4 纳入研究FEV1 的分析结果Fig 3 Meta-analysis of FEV1

图5 FEV1 的敏感性分析Fig 5 Meta-analysis of the sensitivity

2.2.3 炎症因子IL-4 比较纳入了4 篇研究［20，23，25，26］，共370 例患者，采用随机效应模型（I2＝93%），IL-6 比较纳入了3 篇研究［13，20，26］，共278 例患者，采用固定效应模型（I2＝0%），IL-17 比较纳入了3 篇研究［13，20，24］，共278 例患者，采用随机效应模型（I2＝97%）。结果表明，黄芪注射液能降低血清IL-4（MD＝- 6.29，95%CI- 8.91，- 3.66，P＜0.000 01）、IL-6（MD＝-18.46，95%CI-23.17，- 13.75，P＜0.000 01）及IL-17（MD＝- 3.14，95%CI-5.51，-0.76，P＜0.000 01），见图6。由于IL-4 及IL-17 指标纳入文献不足，未进行异质性分析。

图6 纳入研究炎症因子的分析结果Fig 6 Meta-analysis of IL-4、IL-6 and IL-17

2.2.4 不良反应事件 5 篇研究［11，12，15，17，22］报道了与ICS 相关不良反应，共421 例患者，采用固定效应模型（I2＝5%），表明联用黄芪注射液可以减少激素的副作用（OR＝0.18，95%CI0.08，0.43，P＝0.000 1）。2 篇研究［24，25］报道了非ICS 相关不良反应，共178 例患者，采用固定效应模型（I2＝25），结果提示试验组与对照组之间无统计学差异（OR＝0.60，95%CI0.19，1.91，P＝0.39），见图7。

图7 纳入研究不良反应的分析结果Fig 7 Meta-analysis of adverse reactions

2.3 发表偏倚

针对临床有效率这一结局指标绘制漏斗图及Egger’s 图，如图8 所示，漏斗图中各研究点左右分布不对称，Egger’s 检验P＜0.05，提示存在显著的发表偏倚。

图8 漏斗图和Egger's 图Fig 8 Funnel plots and Egger's chart

3 讨论

3.1 研究发现与临床启示

支气管哮喘是全世界最常见的慢性疾病之一，发作时若不及时救治易危及生命，ICS 的运用使得治疗现状得到极大改观，但近些年，激素的不良反应以及在激素抵抗性哮喘人群中疗效不佳所致的低依从性逐渐成为了哮喘管理的另一大难题［8］。因此，改良现有治疗手段成了哮喘治疗的迫切诉求。

中医对哮喘的认识源远流长，追溯到秦汉时期，《皇帝内经》中就有关于“喘鸣”、“够贻”之类的记载，几千年来的诊疗积累了丰富的临床经验。多数医家认为，哮喘的基本病理因素在于“伏痰”，感邪引触，痰气搏结，则阻塞气道产生痰鸣气喘声。而痰的产生与肺脾两脏密切相关，脾主运化水饮，上输于肺，肺气宣降主行水，肺脾气虚则津液停而为饮，饮凝成痰，藏伏于肺，成为发病的夙根，因此，哮喘乃本虚标实之病，这与现代医学所认为的哮喘免疫失调的发病机理是辩证统一的。

黄芪擅补肺脾之气，被历代医家誉为“补气之圣药”，药理研究表明［30］，其活性成分具有调节Th1/Th2、Treg/Th17 免疫平衡、抗炎以及抑制气道重塑等作用。本研究对纳入的17 个RCTs 进行合并分析，以评价黄芪注射液增效减毒的作用。哮喘发作时呈阻塞性通气功能障碍，以FEV1 的下降最为显著，故患者常出现胸闷气喘等不适，黄芪入肺经，善治肺气虚弱所致气短喘促，Meta 分析也提示，联用黄芪注射液，患者的肺功能改善更为明显，可快速缓解症状，故临床治愈率（纳入研究皆以FEV1 改善率作为疗效评价标准）也显著提高。在典型哮喘的发病机制中，Th1/Th2 失衡导致的炎症反应是公认的重要环节［31］，其中，Th2 的异常增高尤为重要［32］，其分泌的IL-4、IL-6 等细胞因子可直接参与气道炎症的形成（2 型炎症反应）。 在梅玉霞等人［13，20，23，25，26］的研究中，所有患者都接受了抗炎治疗，试验组患者在此基础上加用了黄芪注射液，疗程结束后比较两组患者间炎症指标的差异，结果合并分析表明，试验组患者的血清IL-4、IL-6 水平下降更显著，黄芪注射液可通过调节机体免疫平衡来提高ICS 的抗炎效果。近几年，激素抵抗性哮喘成为了临床热点和难点问题，与典型哮喘不同的是，Th17 介导的非2 型炎症是其重要发病机制，并且是病情进展为重症哮喘的危险因素［33］，虽有文献报道了支气管热整形术［34，35］及CXCR2 拮抗剂［36］等治疗手段，但疗效尚不确切，此外，在接受治疗的患者中，非依从性普遍存在［37］，因此，寻求新的治疗思路刻不容缓。Th17 细胞主要分泌IL-17 因子，李蓉等研究［13，20，24］荟萃分析后发现，经黄芪注射液治疗后的患者，血IL-17 水平低于对照组，差异达到统计学意义，这表明黄芪注射液是Th17 高型哮喘的潜在治疗措施，鉴于相关文献过少，有夸大阳性结果的可能，故尚需更多临床试验及基础研究来证实。

对于哮喘患者，激素就像是一把双刃剑——强效抗炎的同时又会抑制自身免疫，据统计［38］，局部的口腔真菌感染、气管痉挛性咳嗽、声音嘶哑以及全身性的骨代谢异常和下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制是使用ICS 后最常出现的副作用。本次Meta 分析中，有7 篇研究［11，12，15，17，22，24，25］记录了不良反应事件，且在基础治疗中都使用了糖皮质激素，其中5 篇研究［11，12，15，17，22］报道的口腔局部不良反应与ICS 相关，合并效应量之后，组间差异显著，2 篇研究［24，25］报道的皮疹及胃肠道反应与ICS 无关，合并分析后组间差异无统计学意义，这表明黄芪注射液与ICS联用可以减轻其副作用，且具有一定安全性。关于黄芪能否改善激素的全身性不良反应，虽然纳入研究中未得到体现，但有学者发现，黄芪甲苷通过PI3K/AKT 通道发挥对成骨细胞的抗凋亡作用［39］，而黄芪多糖可能通过影响骨形成蛋白BMP-2 的表达促进成骨细胞的增殖分化［40］；此外，黄芪可以增强肾上腺皮质轴的功能，上调血清皮质醇的水平，改善下丘脑-垂体-肾上腺轴的受抑状态［41-42］，然而，这些从动物模型上得出的结论仍需临床试验来证实。

3.2 不足与展望

本研究仍然存在以下局限性：（1）纳入文献均未报告盲法及分配隐藏的情况，可能影响结果的准确性；（2）在FEV1 指标方面，各研究间存在较大异质性，虽然进行了敏感性分析及亚组分析，但结果并不令人满意，或许是患者病情、西医基础治疗及疗程的差异等多因素共同作用导致了异质性，故单因素的分析无法作出合理解释；（3）疗程及对照组治疗措施不一致，纳入文献存在一定发表偏倚，均可能导致I 类错误。

3.3 结论

总之，患者低依从性仍是今后哮喘管理将面临的新挑战，黄芪注射液可弥补ICS 治疗哮喘的不足，并为将来激素抵抗性哮喘的治疗提供了一定思路，但结论需更多临床RCTs 验证。

作者贡献度说明

柏乐，第一作者，负责研究设计、文献筛选、数据收集及论文初稿撰写；周贤梅，通讯作者，本研究总负责人；章莉，第二作者，参与数据提取与分析；徐泳，第三作者，文章撰写指导及润色。