达格列净与沙格列汀对老年2型糖尿病患者炎症指标和肾功能的影响

丁鑫，许灿坤，姬燕，陈梦楠，卢海龙，杨荣礼*

(1徐州医科大学研究生学院，江苏 徐州 221000；2徐州医科大学附属医院老年医学科，江苏 徐州 221004)

随着人口老龄化的推进，糖尿病已成为威胁全人类健康的重要疾病之一，其特征是胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足及肠促胰岛素效应的降低[1]。糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，我国约20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，其是目前引起终末期肾病的首要原因[2]。目前认为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)本身是一种慢性低水平炎症状态，炎症因子在糖尿病患者肾功能恶化过程中起着重要作用。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)、淋巴细胞/单核细胞比值(lymphocyte/monocyte ratio, LMR)、单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值(monocyte/ high-density lipoprotein cholesterol ratio, MHR)通过血常规和血脂即可计算，是临床上较容易获得且廉价的炎症指标，能反映氧化应激状态和全身炎症反应[3,4]。

达格列净是一类新的口服降糖药，通过抑制钠葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters-2, SGLT-2)，减少滤过葡萄糖的重新收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄，以不依赖胰岛素的方式降低血糖水平[5]。沙格列汀是二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂，通过阻止胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性胰岛素样肽的失活，增加了胰岛素的释放，降低了胰高血糖素的水平[6]。

本研究旨在比较达格列净与沙格列汀对老年T2DM患者NLR、LMR、MHR和肾功能的影响，为老年患者使用该类药物提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2018年9月至2020年11月于徐州医科大学附属医院住院治疗的144例老年T2DM患者为研究对象，将患者随机分为达格列净组和沙格列汀组，每组72例。达格列净组在原有降糖方案基础上加用达格列净10 mg/次，1次/d；沙格列汀组在原有降糖方案基础上加用沙格列汀5 mg/次，1次/d，疗程24周。本研究144例患者中，达格列净组因药物不耐受、经济等原因，退出研究10例，失访5例，样本资料不完整等其他原因剔除7例，共计50例患者纳入统计；沙格列汀组退出研究2例，失访2例，其他原因剔除1例，共计67例患者纳入统计。

纳入标准：(1)符合2020年美国糖尿病协会(American Diabetes Association, ADA)制定的T2DM的诊断标准；(2)年龄≥60岁;(3)7.5%≤糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)≤10.5%；(4)3.9 mmo1/L<空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≤13.3 mmo1/L；(5)估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)≥45 ml/(min·1.73 m2)；(6)3个月内降糖方案没有调整。排除标准：(1)糖尿病急性并发症；(2)其他类型糖尿病；(3)严重的心、脑、肾血管疾病；(4)目前服用的降糖药物包括SGLT-2抑制剂或DPP-4抑制剂。所有资料的收集与处理已征得研究对象知情同意，并通过医学伦理委员会审批。

1.2 观察指标

比较2组治疗前后体质量、血压、血糖、炎症指标及肾功能水平，记录不良反应发生情况。出院后指导患者监测血糖、血压，每4周随访1次，记录不良反应，每12周门诊复查血糖、血脂、血常规及肾功能。研究期间予以饮食和运动干预，维持原有降压、调脂等方案不变。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者治疗前后一般资料与生化指标比较

2组患者性别、年龄、体质量、体质量指数(body mass index, BMI)、血压、血糖、炎症指标、肾功能、糖尿病病程、吸烟饮酒史、基础疾病(高血压、高脂血症、冠心病)及降糖药物应用情况等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

治疗24周后，达格列净组体质量、BMI、收缩压(systolic blood pressure, SBP)、舒张压(diastolic blood pressure, DBP)、FPG、餐后2 h血糖(2h postprandial blood glucose, 2h PBG)、HbA1c、NLR、MHR、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、血尿酸(serum uric acid, SUA)、血肌酐(serum creatinine, SCr)和胱抑素C(cystatin C, CysC)较治疗前降低；LMR、eGFR较治疗前升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。沙格列汀组体质量、DBP、FPG、2h PBG、HbA1c、NLR、CRP、SUA较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05；表1)。

2.2 2组患者治疗前后相关指标差值比较

达格列净组体质量、BMI、SBP、DBP、FPG、2h PBG、HbA1c、MHR、CRP治疗后较治疗前下降幅度大于沙格列汀组(P<0.05；表2)。

表1 2组患者治疗前后临床资料比较

表2 2组患者治疗前后相关指标差值比较

2.3 各项指标与肾功能的相关性分析

Spearman相关分析结果显示，NLR与年龄(r=0.229，P=0.013)、CRP(r=0.214，P=0.020)和SCr(r=0.223，P=0.016)呈正相关。LMR与年龄(r=-0.261，P=0.005)、体质量(r=-0.202，P=0.029)、CRP(r=-0.184，P=0.047)、SCr(r=-0.188，P=0.042)呈负相关。MHR与年龄(r=0.256，P=0.005)、体质量(r=0.305，P=0.001)、CRP(r=0.265，P=0.004)、SCr(r=0.291，P=0.001)、SUA(r=0.204，P=0.027)、CysC(r=0.298，P=0.001)呈正相关。达格列净组患者NLR降低的程度与CRP(r=0.301，P=0.034)的降低程度呈正相关；与eGFR(r=-0.381，P=0.006)的升高程度呈负相关。

2.4 不良反应

达格列净组出现低血糖2例，出现尿路感染1例，不良反应发生率为6.0%(3/50)；沙格列汀组出现低血糖3例，不良反应发生率为4.5%(3/67)，2组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

据统计，世界上糖尿病患者人数最多的国家是中国，达到了1.164亿，预计到2030年仍将保持第一。我国2019年有823 800人因糖尿病死亡，其中66.6%发生在≥60岁的人群中[7]。老年人通常多病共存、多药共用，合并多种并发症，药物不良反应较多，血糖难以控制到满意水平，目前老年T2DM患者降糖方案的选择仍是一个难题。

肾脏中SGLT-2主要分布在近曲小管S1和S2段，原尿中约90%的葡萄糖由SGLT-2介导重吸收[8]。Eleftheriadis等[9]建立了体外人肾小管上皮细胞糖毒性统一模型，证实了高糖环境诱导SGLT-2的表达。在T2DM患者中，SGLT-2的高表达会使从肾小管重吸收的葡萄糖增加，从而使血糖水平升高。达格列净通过抑制SGLT-2，降低尿葡萄糖重吸收，促进葡萄糖从尿中排泄，从而降低血糖水平。DECLARE TIMI 58是关于达格列净的一项多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，其结果显示，与安慰剂相比，达格列净治疗组在治疗48个月时，HbA1c、体质量、SBP和尿白蛋白/肌酐比值较前降低，eGFR较前升高(P<0.001)，而且能降低发生肾脏复合终点的风险[10]。

本研究结果显示，达格列净在减轻体质量、降低血压、降低炎症反应、改善肾功能等方面优于沙格列汀。达格列净减轻体质量的作用机制，早期可能是通过增加尿中葡萄糖排泄使机体能量丢失增加而引起体质量减少，或是因为渗透性利尿引起体液流失从而减轻体质量[11]；晚期潜在机制可能是由于体内脂肪消耗丢失所致。Sezai等[12]研究表明，应用SGLT-2抑制剂治疗6、12个月后，体质量和BMI均较治疗前显著降低，且皮下脂肪面积、内脏脂肪面积和总脂肪面积均显著降低。达格列净的潜在降压作用可能是抑制葡萄糖重吸收的同时也抑制了钠离子的重吸收，通过排钠利尿及渗透性利尿的方式使血容量降低，从而降低患者的血压[13]。达格列净降低炎症反应的潜在机制可能是抑制了过度氧化应激。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶是活性氧自由基的主要来源，Li等[14]测定了还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶亚单位4(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4, NOX4)在糖尿病小鼠中的表达，实验表明糖尿病小鼠较正常小鼠NOX4水平显著升高，使用SGLT-2抑制剂后糖尿病小鼠NOX4水平明显降低。

沙格列汀是一种高选择性的DPP-4抑制剂，能够改善胰岛功能，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌[15]。该类药物单独应用时低血糖风险较小，胃肠道反应少，比较适合老年患者，是近年来国内外指南或共识推荐的老年糖尿病一线降糖药之一[16]。相关动物研究表明，患者经DPP-4抑制剂治疗后，能降低血压、减少肾脏炎症及纤维化相关基因的表达[17]。本研究虽然观察到相关指标有下降趋势，但治疗前后差异无统计学意义，可能与样本量较少有关。

本研究样本量较少，因药物不良反应退出实验以及失访等多种原因导致2组例数不均等是本研究的不足之处，下一步拟扩大样本量进行多中心的研究，进一步对比2种药物的疗效和获益。

综上所述，达格列净和沙格列汀对老年T2DM患者降糖效果佳，不良反应少，达格列净在控制血糖、减轻体质量、降低血压、降低炎症反应和保护肾功能等方面存在优势。经达格列净治疗后，NLR、MHR降低，LMR升高，提示机体炎症状态的改善，且炎症指标的改善与肾功能的改善有关，提示达格列净潜在保护肾功能的机制可能与改善机体氧化应激和炎症状态有关，但具体作用机制还有待进一步研究。