以长期腰背痛和自发骨折为表现的老年不分泌型多发性骨髓瘤一例

宋謌，杨波，楼方定，阎丽，周长喜，吴璇，蔡力力，朱平*，卢学春

(中国人民解放军总医院：1第二医学中心老年医学科，2国家老年疾病临床医学研究中心，3第二医学中心血液科，4第一医学中心血液科，5第二医学中心检验科，北京 100853)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM) 是一种造血系统恶性肿瘤，又称为浆细胞瘤，在血液病恶性肿瘤中发病率居第2位[1，2]，约占所有恶性血液病的10%[2]，中位发病年龄65～75岁。大部分MM患者无明显特异性表现，尤其在疾病的早期，很多患者因为症状不典型容易出现漏诊或误诊[2]。本文报道1例以重度骨质疏松就诊的72岁老年不典型多发性骨髓瘤患者。

1 病例摘要

患者男性，72岁，主因“腰背部疼痛1年余，加重2周”入院。患者2018年6月按摩后出现背部酸痛，疼痛数字等级量表(numeric rating scale，NRS)评估为4～5分，于多家医院就诊考虑骨质疏松，予外用膏药治疗。后来背痛缓慢加重，运动或劳累后NRS增至6～7分，2019年7月脊柱核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)回报：胸8椎体压缩性骨折，给予乐松联合膏药治疗后背痛进展，NRS最高7～8分，仅能下地如厕。2019年8月27日复查胸腰椎MRI示胸7～8椎体陈旧压缩骨折，多发椎体变扁，腰1椎体新近压缩性骨折可能；腰1～5椎体不同程度骨髓骨折、骨髓水肿；腰背部皮下筋膜炎(图1)。临床诊断为骨质疏松、筋膜炎，给予曲马多止痛，随疼痛进展患者全天卧床，勉强自主翻身。疾病期间，先后于多家医院多次行血液免疫球蛋白检验及血、尿蛋白电泳(免疫固定电泳及血清蛋白电泳)检查，均为阴性结果。

为缓解疼痛，患者2019年9月6日于外院行腰2/4椎体后凸成形术，术中取腰2椎体病理示：骨及骨髓组织三系比例大致正常，局部间质黏液变性，未见明确恶性成分。术后背痛稍有改善，口服曲马多后可拄拐下地。2019年12月再次出现背痛，NRS达9分，逐渐放射至双侧肋骨，2020年1月复查胸椎MRI，可见胸椎多发椎体不同程度压缩改变，较前明显进展。腰椎MRI示腰骶椎不除外占位性病变。骨扫描示胸腰椎椎体、双侧肋骨多发异常浓聚灶，病灶较前增多。调整为盐酸羟考酮止痛，其后疼痛持续进展，爆发痛时加用氨酚羟考酮(每日1片加至每日4片)，翻身即出现重度疼痛，伴大汗、心率增快，夜间严重影响睡眠，其后因新型冠状病毒肺炎疫情管理需要居家，疼痛逐步进展至无法自主翻身，于中国人民解放军总医院第二医学中心老年医学科住院。

图1 第2次脊柱MRI影像(2019年8月)Figure 1 The second spinal MRI image (August 2019)A: MRI T2 image of lumbar vertebrae; B: MRI T1 image of thoracic vertebrae; C: MRI T2 image of thoracic vertebrae.MRI: magnetic resonance imaging.

患者平车推入我科，因疼痛影响食欲，进食量减少至发病前1/4,自2019年12月至入院时，体质量下降约15 kg，近1个月下降5 kg，便秘，每2日使用开塞露辅助排便，排尿量及尿色未见明显异常。既往有高血压病1级(高危)、2型糖尿病、冠心病、稳定型心绞痛、心律失常，否认肝炎、结核等传染病史。无疫区、疫水接触史。吸烟30年，每日约10支，2010年戒烟，偶有饮酒，饮酒史30年，发病后戒酒。

入院时体温36.1 ℃，脉搏90次/min，呼吸18次/min，血压124/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。因腰背痛长期卧床，卡氏功能状态评分(Karnofsky performance status, KPS)30～40分，轻度贫血貌，全身皮肤黏膜无黄染、出血点，浅表淋巴结、肝脾未触及。胸肋骨压痛，以双侧肋骨压痛为重，患者明显表现拒按。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少量散在湿啰音。心腹查体未见明显异常。血常规：血红蛋白96 g/L，白细胞6.31×109/L，中性粒细胞0.543，淋巴细胞0.319，血小板415×109/L。血沉：91 mm/h。生化：血钙3.48 mmol/L，余肝肾功能、尿便常规、肿瘤标志物、3次免疫球蛋白及血、尿电泳均未见异常。

入院后给予输注液体水化、唑来膦酸、鲑降钙素降钙、肠内肠外营养等对症治疗，完善正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography computer tomography，PET-CT)检查。结果显示：扫及范围内骨骼弥漫骨质破坏，多呈虫蚀样改变，不均匀放射性摄取增高，累及双侧肋骨、脊柱椎体、骨盆诸骨及双侧股骨近段，SUVmax: 2.4～5.1。检查结论：视野内骨骼弥漫骨质破坏，不均匀代谢增高，首先考虑肿瘤性或血液系统疾病(多发性骨髓瘤？)，建议完善全身检查及骨髓穿刺(左侧耻骨)；多发骨折后改变；双肾多发囊肿，右肾血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)可能；前列腺增生；视野内双肺下叶少许慢性炎，双侧胸腔少量积液。

2 临床病理讨论

2.1 第1次会诊

阎丽副主任医师：患者为老年男性，病程约23个月。腰背痛的原因是脊柱多发压缩性骨折、骨破坏，结合PET-CT报告骨破坏呈弥漫性表现，考虑血液病、风湿性疾病、骨结核、代谢性骨病、重度隐匿性感染等可累及全身骨骼的病因，需完善骨代谢、甲状腺功能、结核菌感染T细胞斑点试验(TB-spot)等检查。

杨波副主任医师：患者表现出的贫血、难治性高钙血症、多发性骨破坏，首先考虑浆细胞瘤，其中最常见也最符合的是多发性骨髓瘤，即“CRAB”症状[1，2][血钙增高(calcium elevation)、肾功能损害(renal insufficiency)、贫血(anemia)、骨病(bone disease)]及继发淀粉样变性等相关表现。中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订版)[2]明确指出该疾病的诊断条件为骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和(或)组织活检证明有浆细胞瘤以及血清和(或)尿出现单克隆M蛋白加上以下任何一项。(1)靶器官损害表现(CRAB)：[C]校正血清钙>2.75 mmml/L、[R]肾功能损害(肌酐清除率<40 ml/min或血清肌酐>177 μmol/L)、[A]贫血(血红蛋白低于正常下限20 g/L或<100 g/L)、[B]溶骨性破坏，通过影像学检查(X线片、CT或PET-CT)显示1处或多处溶骨性病变。(2)无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常(SLiM):[S]骨髓单克隆浆细胞比例≥60%；[Li]受累(非受累)血清游离轻链比≥100；[M]MRI检查出现>1处5 mm以上局灶性骨质破坏。目前患者多项临床表现支持多发性骨髓瘤诊断，可行骨穿明确诊断。

2020年4月24日，患者行无痛左侧髂后上棘骨穿及活检骨髓象，全片有核细胞少，以成熟阶段粒细胞及成熟淋巴细胞为主(图2)，骨髓活检示造血细胞生成活跃，粒系增生活跃，各阶段可见，幼稚前体细胞散在可见(图3)；红系增生尚活跃，幼红细胞小簇可见；巨核可见，浆细胞增多，间质性或成族可见，染色质略疏松，淋巴细胞稍易见。局灶性纤维组织增生戈莫理氏染色(Gomori)：局灶阳性。骨髓免疫分型结果：获取并分析50万个细胞，各细胞群占有核细胞的比例为粒细胞(A门)39.14%，单核细胞(B门)7.73%，淋巴细胞(C门)19.00%，幼稚细胞(D门)2.51%，其他细胞(E门)30.63%。CD138阳性细胞(分布于E门)占有核细胞的1.47%，表达CD38、CD28、CD56，不表达CD19、CD20、CD27、CDl17。胞浆Kappa轻链表达占绝对优势，为表型异常的单克隆浆细胞。免疫分型意见：检出1.47%的异常浆细胞，符合骨髓瘤免疫表型。请结合临床及其他实验室检查。

图2 左侧髂骨穿刺骨髓象(瑞氏染色)Figure 2 Marrow image of left iliac bone puncture with wright′s stainingA: ×100; B: ×1 000.

图3 左侧髂骨骨活检病理(HGF三色染色和网印蛋白染色)Figure 3 Left iliac bone puncture biopsy pathologyA: HGF staining(×400); B:reticulin staining(×400).

2.2 第2次会诊

周长喜副主任医师、朱平主任医师：患者病程中体温未见升高，检验结果回报不支持结核，复查肺CT未见确切感染征象，风湿相关检验未见明显异常，仍考虑血液系统恶性肿瘤，倾向浆细胞瘤，需与罕见疾病鉴别，如多发孤立浆细胞瘤，可行CT引导下骨活检。

2020年5月8日，患者行CT引导下穿刺活检，病理结果显示：(右侧肋骨)穿刺骨及软组织部分区域纤维组织增生。

2.3 第3次会诊

卢学春主任医师、楼方定主任医师：患者手术病理(外院)、骨穿、骨活检病理均未见肿瘤征象。骨穿结果回报成熟细胞比例约86%，浆细胞不易见到，免疫电泳等相关检查结果回报阴性。血清免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)121 mg/dl、IgE 31 U/ml、IgG 995 mg/dl、IgM 22 mg/dl↓、Ig轻链Kappa(κ) 236 mg/dl、血β2-微球蛋白0.676 mg/dl↑。血、尿免疫固定电泳正常。24 h尿游离轻链Kappa(κ) 58.4 mg/dl(尿量2.4 L)，为轻度升高。由于骨髓象异常浆细胞不足10%，虽然有克隆性改变，但比例偏低。建议：(1)外院病理科借骨活检切片，我院病理科会诊；(2)目前诊断重度骨质疏松症,但仍不能除外多发性骨髓瘤、外伤性骨破坏及罕见疾病，如组织细胞增生症X(朗格汉斯组织细胞增生症)；(3)再行胸骨穿刺涂片及骨髓免疫分型，如果骨穿结果再次阴性，可除外浆细胞肿瘤。

2020年5月18日行无痛胸骨穿刺，送骨髓象(图4)及免疫分型、FISH检测。

图4 胸骨穿刺骨髓象(瑞氏染色)Figure 4 Pathological results of sternum puncture with Wright′s stainingA: ×100; B: ×1 000.

蔡力力副主任技师：骨髓涂片见到异常浆细胞平均占33.6%，胞体大小不一，部分核浆比增大，胞核圆形、椭圆形，居中或偏位，染色质偏细，略疏松，部分细胞可见1个核仁，胞浆丰富，呈蓝色、灰蓝色，有泡沫感。破碎溶解细胞较易见。粒系占42.8%，各阶段可见，余比例大致正常，嗜酸细胞可见。红系占13.2%，比例大致正常，成熟红细胞呈缗钱状排列。淋巴细胞占6.4%。全片见巨核细胞185个，各型可见，血小板成堆可见。意见：考虑多发性骨髓瘤骨髓象。

根据上述结果，明确诊断为MM，Durie-Salmon分期(DS分期)ⅢA期，国际分期体系分期Ⅲ期，修正的国际分期体系分期Ⅱ期，国际骨髓瘤协作组危险分层为标危[2]。因血尿未检出单克隆免疫球蛋白，故该患者属于不分泌型MM。

其后，患者行6周期硼替佐米联合地塞米松(简称PD或BD[3-5])方案，治疗期间的主要副反应为1度肝功能损伤，1度骨髓抑制-红细胞。序贯2周期硼替佐米、地塞米松联合多柔比星脂质体(简称PAD)方案，主要副反应为乏力2级，胃肠道反应2级。每2周期评估患者治疗效果，每次评估治疗均为有效。治疗前及治疗4周期后胸骨CT影像详见图5(红色箭头示骨髓瘤典型的骨破坏结构，破坏呈空泡样表现，治疗4周期后出现成骨倾向)。

图5 治疗前与治疗4周期后胸骨CT影像Figure 5 CT image of sternum destruction before and after 4 cycles of treatmentA: before treatment; B: after treatment.

2020年9月30日，第6周期治疗前复查胸骨穿刺，骨髓涂片回报：骨髓增生活跃，三系均可见，中性分叶核比例明显增高，浆细胞偶见，个别染色质略疏松，病理评估患者治疗有效[6]。患者第1周期治疗第4天，背部疼痛明显缓解，停用止疼药，在支具保护下可在床边坐位进餐。第2周期治疗后，患者在辅助步行器帮助下可下地行走，进食量增加，目前生活基本自理。

杨波副主任医师：对这例患者一直门诊随访用药，用伊莎佐米联合地塞米松方案维持治疗，从2021年2月开始用到目前，患者一直为VGPR状态(非常好的部分缓解)，完全恢复日常生活和社交能力。

部分老年浆细胞肿瘤患者首发症状不典型，可能出现误诊[2，3]。本例患者病程期间表现为持续加重的骨痛及骨破坏，出现顽固性高钙血症、恶液质消耗状态，单纯骨质疏松无法解释。多次会诊均考虑肿瘤性疾病，需鉴别实体瘤与血液系统肿瘤。患者病程期间辗转多家医院，多次实验室检查、病理均不能明确诊断，仅给予重度骨质疏松的临床诊断。患者入院时骨痛较重，无法耐受MRI检查，且外出检查受限，为避免增加骨折部位，我们优先选择了PET-CT。国际骨髓瘤工作组的共识中推荐18F-FDG PET/CT为检查多发性骨髓瘤和其他浆细胞疾病(如冒烟型多发性骨髓瘤和孤立性浆细胞瘤)的最佳影像学检查方式之一[7-9]。PET-CT可以测定肿瘤大小，明确肿瘤受累部位，同时显示脱氧葡萄糖代谢率，可以预测MM的预后[2，8]。

有研究证明，在PET/CT中存在3个或更多FDG浓聚的局灶性骨病变的多发性骨髓瘤患者总体生存率更低[8]；3个或更多的局灶性病变时，SUVmax超过4.2和髓外病变都提示预后不良[9]。另外一项针对142例新诊断多发性骨髓瘤患者的研究中，弥漫性与更高级别相关联，高贫血率、高血钙率、高乳酸脱氢酶水平与骨髓浆细胞可作为分期的基础[10]。MRI表现为弥漫性病灶的患者生存时间的中位数是24个月，而病灶表现为局灶性、斑片状及正常者则分别为51、52及56个月[9]。90%的多发性骨髓瘤患者存在骨骼病变，但仅19%的患者伴恶性肿瘤导致的高钙血症，血钙高的患者，其骨吸收和骨形成(即破骨细胞、成骨细胞的活性)都较为活跃，且甲状旁腺激素的水平更低，预后更差[10]。该患者全身多发骨病灶，且在初诊时最大摄取值超过4.2，初诊时有顽固性高钙血症及甲状旁腺激素偏低(2.73 pl/ml)，均提示预后不良。不过该患者经积极治疗后目前处于疾病稳定期，需密切关注预后。

患者脊柱手术病理结果为阴性，考虑可能因为骨髓瘤是灶性分布，脊柱局部无肿瘤性病灶。髂骨骨穿结果阴性是由于MM的异常浆细胞偏大、高黏滞，骨穿及骨活检针穿刺抽吸不容易取得阳性结果。PET-CT穿刺高代谢部位阴性，可能是因为PET的SUVmax部位细胞结构异常，高代谢部位不代表高浆细胞比值,该部位虽然异常摄取值升高，但浆细胞比值偏低，故未能明确病理诊断[8]。

在临床中，如果老年人存在严重的骨质疏松，伴有贫血、顽固性高钙血症等情况，可先行完善PET-CT检查除外实体肿瘤，必要时可多次活检明确其病理诊断，如考虑血液科疾病，可考虑选择胸骨穿刺明确病理，避免因病理诊断不明，出现误诊或漏诊。