血浆FIB、NTx、PSA 水平在前列腺癌骨转移诊断中的价值

卢启海，王伟，莫晓东，咸建涛

广西医科大学附属柳州市人民医院泌尿外科，广西柳州545006

摘要：目的 探究血浆纤维蛋白原（FIB）、Ⅰ型胶原氨基末端肽（NTx）及前列腺特异性抗原（PSA）水平在前列腺癌骨转移诊断中的价值。方法 选择202例前列腺癌患者，结合 影像学检查结果分为骨转移组（70例）和无骨转移组（132例），以55例体检健康男性为健康对照组。采用ELISA法检测血清总PSA、NTx，采用 血液凝固法测定FIB。采用单因素及多因素Logistic回归分析影响前列腺癌骨转移的危险因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血浆FIB、NTx、PSA及联合检测对前列腺癌骨转移的诊断价值。结果 前列腺癌骨转移组血浆FIB、NTx、PSA水平高于无骨转移组（P均＜0.05），无骨 转移组血浆FIB、NTx、PSA水平高于健康对照组（P均＜0.05）。Logistic回归分析结果显示，FIB升高、NTx升高、PSA升高、Gleason 评分≥7分及肿瘤分期Ⅲ、Ⅳ期是影响前列腺癌骨转移的独立危险因素（P均＜0.05）。血浆FIB、NTx、PSA及联合检测的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.628、0.663、0.742及0.815。联合检测诊断前列腺癌骨转移的AUC大于FIB、NTx、PSA单独检测（P均＜0.05）。结论 血浆FIB、NTx、PSA水平升高与前列腺癌骨转移有关，是前 列腺癌骨转移的独立危险因素，三者 联合检测对前列腺癌骨转移有较高的诊断价值。

关键词：前列腺癌；骨转移；纤维蛋白原；Ⅰ型胶原氨基末端肽；前列腺特异性抗原；诊断价值

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2022.10.008

中图分类号：R697.3文献标志码：A文章编号：1002-266X（2022）10-0035-04

全球每年约有160 万男性被诊断为前列腺癌，36.6万例患者死于前列腺癌［1］。早期前列腺癌的治疗策略包括手术切除、化疗和去势疗法。然而，多数前列腺癌最终会发展为去势抵抗性前列腺癌，此时，80%以上患者发生骨转移，最常见的转移部位是椎骨［2］。目前前列腺癌骨转移的诊断主要根据全身核素骨显像、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）等影像学检查，其中PET-CT 由于价格昂贵，临床应用受限［3］。前列腺特异抗原（PSA）是目前筛查前列腺癌的常用指标，但对于处于诊断灰区（PSA 介于4～10 ng/mL）的人群，诊断价值有限，需结合穿刺活检等检查综合判断［4］。纤维蛋白原（FIB）是肝细胞中合成的糖蛋白，参与凝血、血栓形成等过程。研究表明，恶性肿瘤患者血浆FIB 水平增加，凝血功能紊乱，易发生出血和血栓等并发症［5］。Ⅰ型胶原氨基末端肽（NTx）是骨组织生化代谢指标，是骨特异性溶解终产物，目前临床上已被用于恶性肿瘤骨转移的早期诊断［6-7］。2017 年11 月—2020 年11 月，我们检测了血浆FIB、NTx、PSA 水平，分析三者与前列腺癌骨转移的相关性，并探讨三者对前列腺腺癌骨转移的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2017 年11 月—2020 年11 月广西医科大学附属柳州市人民医院诊治的202 例前列腺癌患者的临床资料。纳入标准：①前列腺癌诊断根据临床表现、影像学检查及前列腺穿刺等检查，并符合中华医学会泌尿外科分会2007 年制定的《前列腺癌诊断治疗指南》［8］；②临床病理资料完整；③首次诊治，无放化疗或内分泌治疗史。排除标准：①泌尿系统感染性疾病；②前列腺肉瘤或转移癌；③阿司匹林抗凝药物用药史、伴有凝血功能障碍等疾病。结合全身核素骨扫描或PET-CT 等影像学检查将202例前列腺癌患者分为骨转移组（70例）和无骨转移组（132 例），骨转移组年龄（60.3 ± 8.4）岁，高血压7例，糖尿病10例，吸烟20例，饮酒22例，家族史3 例；无骨转移组年龄（60.9 ± 8.3）岁，高血压14例，糖尿病23例，吸烟30例，饮酒35例，家族史8 例。以同期体检健康男性55 例为健康对照组，年龄（61.3±7.9）岁，高血压6 例，糖尿病5 例，吸烟14例，饮酒18例，家族史2例。本研究经患者和家属知情同意并签字，通过医院伦理委员会审核（伦理号：20200124）。健康对照组、无骨转移组及骨转移组年龄、高血压、糖尿病、冠心病、吸烟及家族史等资料比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

1.2 血浆FIB、NTx、PSA检测 取所有研究对象（前列腺癌组患者入院后首日，健康对照组健康查体时）晨起空腹外周静脉血5 mL，EDTA抗凝，3 000 r/min离心10 min，离心半径10 cm，分离血浆。应用ELISA法检测血浆NTx，试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司，操作步骤按照说明书进行。采用电化学发光法检测血浆总PSA（德国拜尔全自动发光分析仪）。采用CA7000全自动血液凝固分析仪测定FIB。

1.3 统计学方法 采用SPSS20.0 统计软件。符合正态分布计量资料用-x±s表示，多组间比较采用F检验，组间两两比较采用SNK-q检验。计数资料以率表示，多组间比较采用χ2检验。多因素Logistic回归分析影响前列腺癌骨转移的危险因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血浆FIB、NTx、PSA及联合检对前列腺癌骨转移的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血浆FIB、NTx、PSA 水平比较 健康对照组、无骨转移组及骨转移组血浆FIB、NTx、PSA 水平比较差异有统计学意义（P均＜0.05）。无骨转移组血浆FIB、NTx、PSA 水平高于健康对照组（P均＜0.05），骨转移组血浆FIB、NTx、PSA 水平高于无骨转移组（P均＜0.05），见表1。

表1 各组血浆FIB、NTx、PSA水平比较（-x±s）

2.2 影响前列腺癌骨转移的病理因素 相较于非骨转移组，骨转移组Gleason评分≥7分、临床分期Ⅲ～Ⅳ期及淋巴结转移发生率较高（P均＜0.05）。见表2。

表2 影响前列腺癌骨转移的病理因素

2.3 影响前列腺癌骨转移的多因素Logistic 回归分析 分别以Fib、NTx、PSA、淋巴结转移、Gleason 评分及肿瘤分期为自变量，是否发生前列腺癌骨转移（是=1，否=0）为因变量，进行多因素Logistic 回归分析。结果显示，FIB 升高、NTx 升高、PSA 升高、Gleason 评分≥7 及肿瘤分期Ⅲ、Ⅳ期均是前列腺癌骨转移的独立危险因素。见表3。

表3 影响前列腺癌骨转移的多因素Logistic回归分析

2.4 血浆FIB、NTx、PSA 及联合检测对前列腺癌骨转移的诊断效能 血浆FIB、NTx、PSA 联合检测诊断前列腺癌骨转移的AUC大于FIB、NTx、PSA 单独诊断（Z分别为2.367、2.250、2.098，P均＜0.05）。见表4。

表4 血浆FIB、NTx、PSA及联合检测对前列腺癌骨转移的诊断效能

3 讨论

研究表明，约3%的初诊前列腺癌患者合并骨转移，前列腺癌患者随访2.2年后骨转移的发生率高达11.5%［9］。目前前列腺癌骨转移的诊断主要依靠核素骨扫描，但该检查具有一定程度的放射性，并且存在假阳性或假阴性结果［10］。临床对于PSA≥20 ng/mL的高危前列腺癌患者，骨转移风险增加［11］。但对于PSA＜20 ng/mL的前列腺癌患者，前列腺癌细胞仍能经前列腺静脉、阴茎深静脉回流入椎静脉系统，导致肿瘤细胞的骨盆或腰椎骨微小转移灶的发生［12］。

FIB是一种纤维糖蛋白，相对分子质量为340 kD，由三对共价二硫键连接的多肽链组成，翻译后能被糖基化和硫酸化修饰。血浆FIB 在肿瘤、炎症、创伤等疾病中表达升高。研究报道，血浆FIB 与前列腺癌的PSA 水平、肿瘤分期、Gleason 评分关系密切，是前列腺癌患者预后不良的指标［13］。本研究结果发现，前列腺癌骨转移时血浆FIB 水平升高，单因素分析结果进一步证实，血浆FIB 水平升高是影响前列腺癌骨转移的因素，提示血浆FIB 水平升高可能参与促进前列腺癌骨转移。研究表明，肿瘤血管结构上的异型性能促进大量FIB 聚集到肿瘤组织中，FIB不仅能作为支架维持肿瘤增殖，还能结合血管内皮生长因子等，促进肿瘤细胞的增殖和血管新生，导致肿瘤转移［14］。此外，肿瘤细胞能通过表面相关受体结合FIB，FIB 的血小板结合结构域招募结合血小板，促进肿瘤细胞聚集，逃逸免疫细胞的杀伤功能，增强肿瘤细胞转移能力［15］。

骨基质是骨细胞分泌的胶原纤维，以Ⅰ型为主，NTx 是一种溶骨性指标，是骨胶原降解后产生的具有较高特异性的胶原肽，能释放入血，并能经肾脏排泄，能反映骨胶原降解的速率。研究表明，骨巨细胞瘤、乳腺癌等恶性肿瘤骨转移患者外周血中NTx 表达水平升高，是患者临床疗效及预后评估的重要标志物［16-17］。本研究发现，血浆FIB水平升高是影响前列腺癌骨转移的因素。分析其原因，伴骨转移的前列腺癌患者，肿瘤细胞转移到骨组织后，造成骨质破坏，破骨细胞更为活跃，骨基质溶解明显，导致血浆NTx 水平升高。研究表明，血浆NTx 在伴骨转移的乳腺癌患者的中表达较为稳定，昼夜节律波动变化小，是一种理想的肿瘤骨转移肿瘤标志物［18］。本研究中，血浆Fib、NTx、PSA 水平升高是前列腺癌骨转移的独立危险因素，表明血浆Fib、NTx 及PSA 升高参与前列腺癌骨转移的发生、发展，是前列腺癌骨转移的血浆肿瘤标志物。

ROC 曲线分析显示，相比于单一指标，血浆FIB、NTx、PSA 联合检测诊断前列腺癌骨转移的诊断效能最高，并且联合检测具有较高的灵敏度和特异度，说明血浆FIB、NTx、PSA 联合检测能有效预测前列腺癌骨转移。马海洋等［19］研究亦证实，NTx 联合骨钙素、骨碱性磷酸酶对肺癌骨转移具有较高的诊断价值。朱惠等［20］研究认为，FIB 在3.6 g/L 时，对前列腺癌骨转移具有最高的诊断效能。因此，不同研究中，血浆FIB、NTx、PSA 的最佳截断值有所不同。

综上所述，前列腺癌骨转移患者血浆FIB、NTx、PSA 水平升高，三者是与前列腺癌骨转移的独立危险因素。联合检测血浆FIB、NTx、PSA 水平对前列腺癌骨转移有较高的诊断价值。