安罗替尼联合程序性死亡受体1抑制剂治疗晚期肾细胞癌的临床疗效分析

冯一鸣,乔保平

(郑州大学第一附属医院泌尿外科，河南 郑州 450052)

肾细胞癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，早期肾细胞癌以手术治疗为主，包括根治性肾切除术和肾部分切除术，患者预后较好。但约有30%的肾细胞癌患者在初诊时已发生局部进展或远处转移[1]，这类患者往往死亡率较高。抗血管内皮生长因子途径的靶向药物出现，使晚期肾细胞癌的治疗发生了革命性变化，如舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、安罗替尼等已经逐渐用于晚期肾细胞癌的一线治疗，晚期肾细胞癌患者的中位生存期从细胞因子时期的12个月左右显著提高到26个月以上[2]。但晚期肾细胞癌患者在靶向治疗1 a左右会产生肿瘤耐药性，疾病会继续进展[3]。近几年来，免疫检查点抑制剂在包括转移性肾细胞癌在内的多种肿瘤治疗中取得了不错的效果,相关指南已经推荐免疫治疗作为晚期肾细胞癌靶向治疗失败后的标准治疗方案[4]。本研究旨在评估安罗替尼联合程序性死亡受体1(programmed death-1，PD-1)抑制剂治疗晚期肾细胞癌的疗效和不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2018年1月至2021年12月在郑州大学第一附属医院住院的10例晚期肾细胞癌患者资料。纳入标准：1)临床明确诊断为晚期转移性肾细胞癌；2)ECOG评分≤2分；3)预期寿命超过3个月；4)有可影像学测量的病灶。排除标准：1)已知的脑转移；2)以往有严重的心肺肝功能疾病、血液系统疾病、自身免疫性疾病。10例患者根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟(international metastatic renal cell carcinoma database consortium，IMDC)预后模型分层，分为低危、中危和高危。

1.2 治疗方法10例患者均口服安罗替尼12 mg，每日1次，连续服药2周，停药1周。替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗等PD-1抑制剂，每3周静脉滴注200 mg。治疗期间每2周复查血常规、肝功能、肾功能、电解质、甲状腺功能等，根据患者不良反应适当调整药物剂量，出现Ⅰ、Ⅱ度不良反应时主要采用对症处理，出现Ⅲ、Ⅳ度不良反应时立即停药，直至患者出现疾病进展、死亡或无法耐受药物不良反应。

1.3 观察指标及疗效评价至少治疗2个周期后按照实体瘤疗效评价标准进行评估治疗效果，分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)。以CR+PR计算客观缓解率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。疾病无进展生存期是联合治疗开始到疾病进展或死亡之间的时间，总生存期是治疗开始到因任何原因引起死亡的时间。不良反应根据常见不良反应事件评价标准4.0版进行评价。

2 结果

2.1 患者情况10例患者中，男6例，女4例，中位年龄为59.5(37～75)岁。病理诊断为肾透明细胞癌8例，TFE-3肾细胞癌1例，肾平滑肌肉瘤1例。其中肺转移9例，淋巴结转移6例，肾上腺转移4例，肝转移2例，骨转移1例，胰腺转移1例，腰大肌转移1例。10例患者按IMDC预后风险分级分别为低危1例、中危5例、高危4例，其中5例患者为既往接受过酪氨酸激酶抑制剂或雷帕霉素靶蛋白抑制剂治疗后进展(培唑帕尼1例，阿昔替尼3例，依维莫司1例)。既往接受治疗线数：既往未接受治疗5例，既往一线治疗1例、二线治疗3例、三线治疗1例。既往接受手术治疗情况：根治性肾切除术2例、肾部分切除术1例、减瘤手术3例，余4例未接受过手术治疗。应用PD-1抑制剂治疗情况：卡瑞利珠单抗7例，替雷利珠单抗2例，信迪利单抗1例。

2.2 疗效评价10例患者安罗替尼联合PD-1抑制剂的中位治疗周期为9.5(5～26)个周期，中位治疗时间为7.7(4～19)个月。近期疗效评估示：PR 3例(30.0%)，SD 6例(60.0%)，PD 1例(10.0%)，客观缓解率为30.0%(3/10)，疾病控制率为90.0%(9/10)。中位疾病无进展生存期为17.5个月。PD患者为肺转移合并肝转移、肾上腺转移及腹膜后淋巴结多发转移，在随访期内死亡。其余患者截止至2021年12月仍继续治疗。

2.3 不良反应本研究10例患者治疗期间常见不良反应多数为Ⅰ、Ⅱ度，给予患者止吐、保肝、护胃、生白等对症支持治疗后缓解。较少出现Ⅲ、Ⅳ度不良反应。Ⅲ、Ⅳ度不良反应为高血压1例、转氨酶升高1例。1例患者因高血压降压治疗。1例患者因转氨酶升高停药，并给予保肝治疗，待转氨酶恢复正常后继续治疗。见表1。

3 讨论

由于肾细胞癌患者体内的肿瘤高度血管化[5]，以抗血管生成药物为主的靶向治疗目前是晚期肾细胞癌的主要治疗手段，随着转移性肾细胞癌患者生存期的延长，生活质量和治疗安全性已成为药物选择的重要因素。但以往的抗血管生成药物由于其低选择性，大多数都出现了意想不到的不良反应，抗肿瘤效果有限。安罗替尼是我国自主研发的新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)，对血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、纤维母细胞生长因子受体等均有选择性抑制作用[6]。由于靶点相对集中，选择性强，所以安罗替尼较以前的TKI更高效、不良反应低。安罗替尼已经在晚期非小细胞肺癌治疗中取得了明显的临床获益，而肾细胞癌最常见的转移部位是肺。近期一项Ⅱ期临床试验比较安罗替尼与舒尼替尼一线治疗转移性肾细胞癌，结果表明安罗替尼组的中位疾病无进展生存期(17.5个月)、中位总生存期(30.9个月)均比舒尼替尼组(16.6个月、30.5个月)要长，Ⅲ、Ⅳ度不良事件的发生率安罗替尼显著低于舒尼替尼(28.9%、55.8%，P<0.01)[7]。中国临床肿瘤学会2020年肾细胞癌诊疗指南已将安罗替尼作为中、高危转移性肾细胞癌的一线治疗方案。但晚期肾细胞癌靶向治疗随着治疗时间的延长，治疗效果逐渐下降。因此，探究一种新的治疗方法对于晚期肾细胞癌患者来说显得至关重要。

表1 10例患者常见不良反应发生情况 n

由于肾细胞癌具有高度免疫的特点，随着免疫检查点抑制剂在临床上的广泛应用，转移性肾细胞癌的治疗逐渐从靶向治疗时代进入免疫治疗新时代。纳武利尤单抗作为第1个被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肾细胞癌二线治疗的PD-1抑制剂，单药在既往接受过靶向治疗的晚期肾细胞癌中的客观缓解率为25%，中位总生存期为25个月，中位疾病无进展生存期为4.6个月[8]。帕博利珠单抗单药一线治疗晚期肾细胞癌的一项临床研究中，客观缓解率为36.4%，疾病控制率为58.3%，中位疾病无进展生存期为7.1个月，中位总生存期未达到[9]。最新NCCN和CSCO肾细胞癌诊疗指南已经推荐靶向联合免疫治疗作为中高危转移性肾细胞癌的治疗首选，免疫靶向联合治疗正在改变晚期肾细胞癌治疗现状。KEYNOTE-426是一项研究帕博利珠单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的临床试验，结果显示联合治疗组和单药治疗组的中位疾病无进展生存期分别为15.1个月和11.1个月，客观缓解率分别为59.3%和35.7%，联合治疗组治疗效果要优于单药治疗组，且对全部IMDC风险分级及无论是否表达PD-L1抑制剂均有效[10]。在一项Ⅲ期临床试验中，阿维鲁单抗联合阿昔替尼一线治疗PD-L1阳性晚期肾细胞癌的中位疾病无进展生存期为13.8个月，客观缓解率为55%，疗效较单药靶向组有明显优势[11]。这些研究都说明了靶向联合免疫治疗晚期肾细胞癌要比单药靶向或单药免疫治疗更有优势。具体机制可能是TKI类药物不仅通过抑制酪氨酸激酶受体下游信号通路来达到抗血管生成效应，也可以抵消免疫逃逸机制来增强T细胞的抗肿瘤作用，有助于启动肿瘤微环境对免疫治疗的反应[12]，提示靶向药物联合免疫治疗可能会协同作用增强治疗效果。本研究中10例患者的客观缓解率为30%(3/10)，疾病控制率为90%(9/10)。1例PD患者因该病死亡。

肾平滑肌肉瘤是最常见的肾肉瘤，其恶性转移潜能很高，发现时往往已有远处转移。由于平滑肌肉瘤对化疗较为敏感，目前主张采用术前新辅助化疗+根治性肾切除术+术后化疗的治疗方案[13]，降低无病复发率，提高总体生存率，但该病致死率仍比肾其他恶性肿瘤高。舒尼替尼、索拉非尼已经被证实对某些血管肉瘤和平滑肌肉瘤有效，国内的一项关于安罗替尼对晚期软组织肉瘤治疗的研究[14]中发现安罗替尼对一线化疗失败的患者有不错的近期疗效。Torabi等[15]发现软组织肉瘤相对于正常组织过表达PD-1。本研究中PR患者中1例为肾平滑肌肉瘤合并肾上腺、淋巴结多发转移，行减瘤手术(腹腔镜下肾切除术+肾上腺切除术+腹膜后肿物切除术)后，安罗替尼+卡瑞利珠单抗联合治疗6个周期，影像学检查显示转移病灶缩小超过50%。这表明TKI联合免疫检查点抑制剂对该肿瘤有一定的疗效，也为这一类患者提供新的治疗选择。TFE-3肾细胞癌在肾恶性肿瘤中较为罕见，在成人患者中病情进展快，预后差。目前无标准的治疗方法，主要采取手术治疗，但已经转移的患者对传统的放化疗及免疫治疗等均不敏感[16]，相关研究[17]已经发现，舒尼替尼、索拉非尼等靶向药物可延长患者的生存时间。本研究中PD患者为TFE-3肾细胞癌合并肺转移、肝转移、肾上腺转移及腹膜后淋巴结多发转移，全身转移灶较多，行安罗替尼+卡瑞利珠单抗一线治疗5个周期后，因PD引起的急性肺栓塞死亡。

对于免疫靶向联合治疗引起的相关不良反应，我们也需要密切注意。KEYNOTE-426中联合治疗组常见的不良反应为腹泻(54.3%)、高血压(44.5%)，Ⅲ、Ⅳ度不良反应为高血压和转氨酶升高[10]，与舒尼替尼单药治疗相比未产生新的不良反应，阿维鲁单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌试验中，其相关不良反应发生率和严重程度与单药靶向组基本相同[11]。本研究中常见的不良反应包括食欲减退、恶心、蛋白尿、呕吐、高血压、手足皮肤反应、中性粒细胞减少、转氨酶升高，Ⅲ、Ⅳ度不良反应为高血压1例，转氨酶升高1例。这基本上与国外免疫联合靶向治疗相关不良反应报道一致。本组1例患者血压在治疗期间达到160/100 mmHg，给予患者硝苯地平+美托洛尔联合降压治疗后好转。1例患者既往有乙肝病史，治疗过程中谷丙转氨酶升高到200 u/L以上，停用安罗替尼和替雷利珠单抗1个月，并给予保肝、抗病毒治疗，待转氨酶<40 u/L后继续治疗。其余患者对该治疗方案均耐受良好，未发生治疗相关死亡。本研究也说明了安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗晚期肾细胞癌安全性良好。

综上所述，安罗替尼联合PD-1抑制剂对晚期肾细胞癌有很高的疾病控制率，临床疗效较好，且患者耐受性良好，但由于安罗替尼以及替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗等免疫检查点抑制剂在国内尚未批准晚期肾细胞癌的适应证，获益患者有限，需要更多的临床数据来验证该治疗方案的治疗效果和安全性，值得进一步探究。