经阴道超声预测宫颈癌同步放化疗完全缓解的价值

王玲燕，施燕芸（通信作者）

（南京医科大学附属常州第二人民医院超声科 江苏 常州 213164）

宫颈癌是女性最常见的生殖道恶性肿瘤，发病率及死亡率均居全球女性恶性肿瘤第四位[1]。同步放化疗（CCRT）是中晚期宫颈癌的首选治疗方案[2]。研究表明，CCRT完全缓解与良好的局部控制、提高无病生存率密切相关[3]。磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）具有多方位、多参数成像的特点，可以清楚显示盆腔内各器官的解剖关系，是目前评价宫颈癌CCRT疗效的主要方法，但因价格、禁忌证等因素影响，实际应用受到一定限制。经阴道超声检查经济便捷，无明显禁忌证，可以反复实时观察宫颈病灶的变化。本文通过比较经阴道超声检查各项参数在宫颈癌CCRT不同疗效患者中的差异，探讨其预测CCRT完全缓解的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2018年2月—2021年2月于南京医科大学附属常州第二人民医院放疗科接受CCRT治疗的宫颈癌患者37例，患者平均年龄为（58.4±9.3）岁。32例患者无手术指征，4例因基础疾病不适合手术，1例患者拒绝手术。所有患者均在治疗前经宫颈组织活检获得病理结果，按照时间节点完成经阴道超声检查及MRI检查。排除标准：①单独行放、化疗者；②CCRT后行手术治疗者；③影像资料资料不完整者。本试验获常州市第二人民医院伦理委员会审批（伦理审批号：[2018]KY202-01），所有患者均知情同意。

1.2 方法

MRI检查使用Philips Achieva 3.0 TX型磁共振扫描仪，采用腹部相控阵表面线圈。分别在CCRT治疗前1周、CCRT治疗结束后1月进行检查。扫描范围上至髂前上棘，下至耻骨联合下缘。采用T2加权序列及T1脂肪抑制加权序列，分别于注入造影前、后行矢状位、横断位及冠状位等多平面扫描。由两位具备10年以上妇科肿瘤影像诊断经验的医师阅片，判断结果不一致时经讨论后作出结论。

经阴道超声检查采用Philips EPIQ7、Philips EPIQ5彩色多普勒超声诊断仪。腔内探头C10-3v，频率为（3～10）MHz。由两位具备10年以上妇科疾病诊断经验的超声医师行经阴道超声检查，检查时间点为CCRT治疗前1周、治疗3周及治疗结束后1月（分别定义为治疗前、治疗中及治疗后）。患者排空尿液后取截石位，将腔内探头置于阴道穹隆多切面扫查，观察整个子宫附件情况，重点关注并记录宫颈病灶的大小、回声、血供等情况。

1.3 观察指标

MRI根据RECIST[4]标准，将CCRT疗效分为：完全缓解（complete response，CR），指病灶完全消失；部分缓解（partial response，PR），病灶最大径缩小超过30%；疾病进展（progressive disease，PD），病灶最大径增加超过20%；疾病稳定（stable disease，SD），介于PR和PD之间。达CR者称为CR组，PR、SD、PD者称为非CR组。

超声检查参数包括病灶最大径、回声、边界、血流模式、阻力指数（resistance index,RI）等。血流模式按照Adler分级标准[5]分4级：0级为无血流信号；Ⅰ级为少量血流，病灶内1～2个点状或细棒状血流；Ⅱ级为中量血流，病灶内有1条主要血管或同时有3～4个点状血流；Ⅲ级为多量血流，病灶有4条及以上血管，或血管交织成网。为便于对比，CCRT后病灶消失的病例以原病灶处宫颈组织的回声、边界、血流模式及RI作为评价对象。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0及Medcalc16.2软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用（）表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数及四分位距表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以频数、百分比（%）表示，组间比较采用Mann-Whitney检验。绘制治疗前、中、后各组超声参数预测CR的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，并计算相应的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及约登指数。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

病理结果显示37例患者中包括鳞癌35例，腺癌2例，均为单发病灶。病灶最大径为2.4～6.8 cm，平均（4.23±1.06）cm。按照国际妇产科联盟（FIGO）分期，Ⅰb期1例、Ⅱa期6例、Ⅱb期17例、Ⅲa期4例、Ⅲb期7例、IV期2例。经MRI评估，CR 14例，PR 21例，SD 2例，无PD患者。根据MRI结果将患者分为：CR组14例，非CR组23例。

2.1 两组患者一般临床资料比较

CR组与非CR组患者在年龄、FIGO分期等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.2 两组病例超声参数比较

绝大多数病例治疗前表现为宫颈形态不规则的低回声肿块，Ⅲ级血流多见。治疗过程中病灶最大径、血流分级逐步下降。CR组最大径在治疗前、中、后均显著小于非CR组（P＜0.001）（表2～表4）。治疗中及治疗后CR组最大径退缩均显著大于非CR组，分别为（0.38±0.11）cmvs（0.25±0.16）cm和（1.00±0.00）cmvs（0.64±0.22）cm（P=0.012、0.000＜0.05）。两组血流在治疗前无显著差异（P＞0.05），治疗中及治疗后CR组血流分级下降较非CR组明显，两组差异显著（P＜0.001）（表3、表4）（图1）。病灶回声在治疗后差异显著（P＜0.001）（表4）。两组边界、RI在治疗前、中、后比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

图1 宫颈癌治疗前、中、后超声图像对比及治疗前、后MRI图像对比

表2 两组病灶CCRT治疗前超声参数对比

表3 两组病灶CCRT治疗中超声参数对比

表4 两组病灶CCRT治疗后超声参数对比

2.3 超声参数预测CR的效能

分别将治疗前病灶最大径≤3.9 cm、治疗中最大径≤2.3 cm联合血流分级≤2级、治疗后病灶消失、宫颈原病灶处呈等回声联合血流分级≤1级作为预测CR的界值，绘制ROC曲线，曲线下面积（AUC）分别为：0.860、0.884和0.966（图2）。治疗前、中、后三组参数预测CR的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、约登指数见表5。

图2 治疗前、中、后三组参数预测CR的ROC曲线

表5 宫颈癌CCRT治疗前、中、后各组超声参数判断CR的效能

3 讨论

随着技术不断进步，近年来高分辨率经阴道超声检查可以清晰显示宫颈肿瘤的位置、大小、形态、血供以及与周围组织的关系等[6]。Testa等[7]以术后病理结果为金标准，比较超声与MRI在宫颈癌病灶或残留灶的检出、测量大小、以及评估宫旁浸润等方面的差异，发现两者具有相似的灵敏度和特异度。Perniola等[8]研究表明，超声检查评价宫颈癌新辅助化疗应答反应的准确性为92%，有效组病灶体积在第1、2化疗周期明显缩小。本文显示，纵向观察，宫颈肿瘤随着CCRT治疗推进逐渐退缩或消失；横向比较，CR组病灶最大径在治疗前、中、后3个时间点均显著小于非CR组，且CR组的退缩率显著大于非CR组，说明体积较小的肿瘤对CCRT更易产生应答，这与Savaridas等[9]的研究结果有相似之处。研究[10]表明，肿瘤组织中血管内皮生长因子（VEGF）水平显著高于正常组织，在VEGF的主导作用下，肿瘤血管内皮细胞不断增殖，形成大量新生血管，从而促进肿瘤的发生、浸润和转移。放疗能抑制VEGF分泌，降低血清VEGF水平，诱导肿瘤退缩[10]。研究证实，食管癌患者的血清VEGF水平在放化疗中逐步下降，放化疗有效组的血清VEGF水平低于放化疗无效组[11-12]。本文中CR组血流分级在治疗过程中下降快于非CR组。推测原因可能是CR组病灶对放疗的VEGF抑制作用更敏感。两组病灶回声治疗中无明显变化，治疗后CR组病灶消失代之以宫颈正常等回声，而非CR组病灶仍然以低回声为主，故两组差异明显。Alcázar等[13]研究认为，CR组宫颈癌的RI高于非CR组（0.47vs0.29）。本文中CR组RI略高于非CR组，但两组差异并无统计学意义。

肿瘤最大径是肿瘤分期及判断预后的重要指标[14]，本文显示，肿瘤最大径是预测宫颈癌获得CR的重要因素。田园等[15]对452例术前行新辅助化疗或放化疗的进展性胃癌研究发现，治疗前肿瘤最大径＜4 cm是胃癌达到病理完全缓解的独立因素。与之相近，本文以治疗前最大径≤3.9 cm作为界值，预测CR的AUC为0.860，灵敏度为82.6%。以治疗中病灶最大径≤2.3 cm，联合血流分级≤2级作为界值，灵敏度提高至91.3%。而治疗后以病灶消失、联合血流分级≤1级作为界值，AUC和约登指数分别达0.967和0.83。说明治疗前、中、后超声预测CR的效能不断提高，治疗后三项参数联合应用的效能与MRI更加接近，特异度和阳性预测值均达100.0%。

以肿瘤最大径为基础，分别于宫颈癌CCRT前、中、后单独或联合不同超声参数预测CR，一方面可为临床提供便捷而较可靠的预测CCRT疗效的方法；另一方面能早期发现应答不佳的个体，有助于临床及时调整治疗方案。然而，经阴道超声检查技术亦有其不足之处。本文中有5例MRI显示残留灶而超声未发现，可能是治疗后病灶内结构发生变化，与周围组织的声阻抗变小，导致部分残留灶不易被常规超声显示。其次，超声检查有赖于操作者的技术和经验，因此，用超声预测CCRT的疗效需要训练有素、经验丰富的超声医师来完成。

综上所述，经阴道超声检查监测宫颈癌CCRT病灶变化具有较好的实用性，对预测CR具有一定临床价值。本研究的局限性为：缺乏治疗后宫颈活检病理结果作为对照金标准；样本量偏小；未结合超声造影等其他超声技术进行研究。