拉贝洛尔片联合硫酸镁对妊娠期高血压疾病患者血管内皮功能、血压控制及母婴结局的影响

赵霞，徐培培

(郑州大桥医院 妇产科，河南 郑州 453000)

妊娠期高血压疾病(HDCP)是妇产科常见疾病之一，我国HDCP发病率约为7%～30%，常发生于20孕周左右，表现为水肿、蛋白尿，已严重威胁母婴生命健康，因而控制HDCP患者高血压、预防靶器官损害，有助于改善母婴结局。目前主要采用解痉、改善微循环等治疗HDCP患者，可增加子宫胎盘供血量。硫酸镁(MS)具有降压作用，可抑制中枢神经活动、神经传导、子宫平滑肌收缩，增加子宫动脉血流量，改善肌肉收缩功能，并抑制血管痉挛，但MS控制血压效果不佳，稳定性较差，停药后出现反弹情况，短时间内单用MS治疗很难快速降压，而加大剂量则会引起母婴中毒等不良反应发生。拉贝洛尔片(LBT)是常用降压药物，可选择性阻滞α、β肾上腺素受体，并舒张血管，增加肾脏、冠脉血流量，扩张阻力血管、容量血管，平衡心肌耗氧量、排血量，达到降压目的。LBT具有起效快等优点，对肾/脑血流灌注、子宫、胎盘等均无不良影响，可延长心房间传导时间，减缓血压降低引起的心率过快，降低心肌组织耗氧量。本研究主要探讨LBT联合MS对HDCP患者血管内皮功能、血压控制及母婴结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月1日至2021年12月31日郑州大桥医院比较81例HDCP患者为研究对象，随机分为MS组(n=40)、LBT+MS组(n=41)。MS组 年 龄21～35岁，平 均(27.16±1.68)岁；孕 周30～40周，平均(35.67±1.14)周；初产妇21例、经产妇19例；病情程度：轻度15例，中度17例，重度8例。LBT+MS组年龄22～36岁，平均(27.45±1.43)岁；孕周31～40周，平均(35.84±1.21)周；初产妇20例、经产妇21例；病情程度：轻度17例，中度16例，重度8例。两组年龄、孕周、产次、病情程度比较无明显差异(＞0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准，患者知情且签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：均符合HDCP诊断标准；单胎妊娠；B超检查显示胎儿发育良好。排除标准：合并心肌损害、急性心力衰竭者；并发其他妊娠期疾病；近1个月内服用降压类药物；并发脑部疾病者。

1.3 方法

两组均给予镇静疗法、低流量吸氧等基础治疗。

MS组采用MS(金陵药业股份有限公司，国药准字H20043957， 规格：10 mL∶2.5 g)治 疗，25% MS(10 mL)、5%葡萄糖液(100 mL)混合，静脉滴注30 min，25% MS(60～80 mL)、5%葡萄糖液(1000 mL)混合，静脉滴注进行维持治疗，1次/d，总剂量≤20 g/d，连续治疗2周。

LBT+MS组给予MS、LBT(美罗药业股份有限公司，国药准字H21023710，规格：50 mg)联合治疗，MS治疗方法同MS组，LBT口服，2片/次，3次/d，连续治疗2周。

1.4 观察指标

(1)临床疗效：HDCP患者症状消失，血压、蛋白尿恢复正常状态，记为治愈；症状、血压、蛋白尿明显改善，记为好转；症状、血压、蛋白尿均未改善，记为无效。总有效率=(治愈+好转)/总例数×100%。

(2)对比两组治疗前后舒张压(DBP)、收缩压(SBP)水平，分别于治疗前1 d清晨7：30～8：30、治疗后2周次日清晨7：30～8：30检测；并分别抽取治疗前后两组空腹静脉血4 mL，离心10 min(2 500 r/min)，取上清液。

(3)检测血清中一氧化氮(NO)、内皮素1(ET-1)，上海沪峥生物科技有限公司提供NO试剂盒；合肥莱尔生物科技有限公司提供ET-1试剂盒；采用放射免疫法检测血清尿素氮(BUN)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血肌酐(Scr)水平。

(4)ELISA法检测血清丙二醛(MDA)、缺血修饰白蛋白(IMA)、髓过氧化物酶(MPO)水平，上海信裕生物科技有限公司提供MDA、MPO试剂盒，上海杏宜生物科技有限公司提供IMA试剂盒。

(5)ELISA法检测儿茶酚抑素(Catestatin)、心血管活性肽-α(Salusin-α)水平(北京北方生物技术研究所)；免疫荧光法检测脑钠肽(BNP)水平(南京建成生物科技有限公司)。

(6)对比两组新生儿窒息、胎儿宫内窘迫、产后感染等不良母婴结局发生情况。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

MS组治愈10例、好转18例、无效12例；LBT+MS组治愈22例、好转16例、无效3例。LBT+MS组治疗有效率(92.68%)高于MS组(70.00%)，差异有统计学意义(χ=6.904，=0.009)

2.2 两组血压控制情况比较

治疗前两组DBP、SBP水平比较差异无统计学意义(＞0.05)。治疗后两组DBP、SBP水平均低于治疗前，差异有统计学意义(＜0.05)；两组治疗后DBP、SBP水平比较，LBT+MS组低于MS组，差异有统计学意义(＜0.05)，见表1。

表1 两组血压控制情况比较(± s) 单位：mmHg

2.3 两组血管内皮功能、肾功能比较

治疗前两组血管内皮功能、肾功能指标比较差异无统计学意义(＞0.05)。与治疗前比较，治疗后两组NO水平升高，ET-1、BUN、Scr、β2-MG水平降低，且LBT+MS组变化幅度大于MS组，差异有统计学意义(＜0.05)，见表2。

表2 两组血管内皮功能、肾功能比较(± s)

2.4 两组氧化应激指标比较

治疗前两组MDA、MPO、IMA水平比较差异无统计学意义(＞0.05)。治疗后两组MDA、MPO、IMA水平低于治疗前；LBT+MS组MDA、MPO、IMA水平低于MS组，差异有统计学意义(＜0.05)，见表3。

表3 两组氧化应激指标比较(± s)

2.5 两组Catestatin、Salusin-α、BNP水平比较

治疗前两组Catestatin、Salusin-α、BNP水平比较差异无统计学意义(＞0.05)。与治疗前比较，治疗后两组Catestatin、Salusin-α水平升高，BNP水平降低，差异显著(＜0.05)；与MS组比较，LBT+MS组Catestatin、Salusin-α水平升高，BNP水平降低，差异有统计学意义(＜0.05)，见表4。

表4 两组Catestatin、Salusin-α、BNP水平比较(± s)

2.6 两组不良母婴结局发生情况比较

LBT+MS组新生儿窒息率、胎儿宫内窘迫率、产后感染率、产后出血率、剖宫产率、胎膜早破发生率均低于MS组，差异有统计学意义(＜0.05)，见表5。

表5 两组不良母婴结局发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

HDCP属于妊娠期并发症，体内血压持续升高可引起小动脉痉挛，甚至降低心、肾等脏器血氧供应量导致其功能减退，并可继发心力衰竭、脑出血等并发症，目前临床尚无治疗HDCP特效药物，因而寻找有效治疗方法具有积极意义。

MS是一种钙拮抗剂，可抑制神经、肌肉交接处信息传导作用，改善骨骼肌收缩功能，增强血管内外离子运动、前列腺素合成能力，但单独应用MS对血压控制、血管扩张等方面作用效果不佳。LBT是治疗HDCP的有效药物，其生物利用程度较高且首过效应低，可舒张血管，抑制炎性反应，降低卧位血压、外周血管阻力，抑制心肌/血管平滑肌收缩、血小板聚集，减缓动脉痉挛，促进胎儿成熟，减低反跳性心率、窦性心率、胎儿宫内窘迫发生风险，并可弥补MS单独治疗时的缺陷。

本研究表明，LBT+MS组治疗有效率高于MS组，DBP、SBP水平降低，提示LBT、MS联合治疗可有效控制HDCP患者血压，有助于改善病情。这可能与MS能降低平滑肌细胞钙离子水平有关，可发挥舒张血管作用，并通过释放镁离子进而增强抗炎作用，LBT可弥补MS不足，并直接作用于动脉平滑肌，可促进血管扩张，抑制动脉痉挛，降低血压，联合用药具有多靶点治疗效果。HDCP患者体内血流动力学异常等导致血管内皮功能障碍，ET-1/NO失衡可加重血管损伤，增加血管张力，ET-1属于缩血管物质，NO属于舒血管物质，ET-1水平升高/NO合成减少可促进血管痉挛，增加血管阻力，促进血压升高，进而促进HDCP发生，同时炎性反应可抑制NO合成，增加ET-1生成量，加重血管内皮细胞损伤。本研究发现，LBT+MS组NO水平高于MS组，ET-1水平降低，提示联合治疗可改善HDCP患者血管内皮功能。这可能与LBT抑制机体炎性反应、扩张血管有关，可恢复血管舒缩功能，改善微循环，减轻内皮细胞损伤，因而纠正ET-1/NO失衡有助于减缓疾病进展。

肾脏损伤是HDCP主要并发症，BUN、Scr、β2-MG水平升高表明肾功能障碍，可反映肾脏功能损害、变化情况。本研究结果显示，LBT、MS联合作用可降低BUN、Scr、β2-MG水平，提示联合治疗可改善HDCP患者肾功能。这可能是因为LBT、MS可减弱高血压对肾脏组织的不利作用，改善其肾功能，微环境炎性反应可加重肾脏损伤，促进疾病发展，LBT可抑制炎性反应，减轻肾脏损伤。HDCP患者血管内皮功能与氧化应激密切相关，内皮细胞损伤可促进血管痉挛导致胎盘缺血，进一步增加氧自由基生成量，加重内皮细胞损伤，MDA、MPO、IMA均可作为反映氧化应激的标志物，MDA是由脂质、自由基氧化等过程产生，MPO是一种催化酶，可调控机体氧化反应过程，缺血缺氧条件下白蛋白氮末端修饰后产物称为IMA，均可参与内皮细胞氧化损伤过程。研究表明LBT可清除氧自由基，抑制脂质过氧化物产生，并可增强机体抗氧化能力。本研究结果显示，LBT+MS组MDA、MPO、IMA水平低于MS组，提示二者联合可抑制氧化应激反应，减轻细胞损伤。由此推测LBT可能通过抑制血管壁上脂质过氧化物沉积而保护血管，并增强其抗氧化能力、顺应性，改善内皮功能、血管痉挛，有效控制患者血压水平。HDCP患者存在心功能障碍，Catestatin、Salusin-α、BNP水平与高血压、心脏功能有关，Catestatin、Salusin-α均可降低血压、心率，Catestatin可改善神经功能，发挥保护心血管作用；Salusin-α属于生物活性多肽，并可促进心肌细胞生长；BNP与心室肌细胞分泌能力有关，心室压力增加时BNP水平升高，且与心功能损伤呈正相关。研究表明，LBT可增加心脏血容量，降低心脏负荷、心肌氧耗，减慢心率，减轻心功能损伤。本研究结果显示，LBT+MS组Catestatin、Salusin-α水平高于MS组，BNP水平降低，提示LBT、MS联合治疗可保护HDCP患者心功能。分析原因可能为HDCP患者心血管功能紊乱导致Catestatin、Salusin-α、BNP等表达失衡，LBT可能通过增加Catestatin、Salusin-α水平、降低BNP水平而减慢患者心率，降低血压水平，可抑制心肌细胞凋亡，调节心脏功能，减轻心功能损伤。同时本研究发现，LBT+MS组新生儿窒息、胎儿宫内窘迫、产后感染、产后出血、剖宫产、胎膜早破发生率均低于MS组，提示LBT联合MS治疗可降低HDCP患者不良母婴结局发生率。

综上所述，LBT、MS联合治疗HDCP效果显著，可控制患者血压，减轻血管内皮细胞损伤，降低氧化应激反应，改善其心肾功能、不良母婴结局。但治疗过程中应监测患者肝肾功能，若产生不良反应，应及时调整治疗方案。