12 例妊娠合并肺动脉高压患者的病因分析及重症监护治疗

朱睿瑶 喻淑慧 高文蔚 邹捍东 詹丽英

武汉大学人民医院重症医学科 湖北 武汉 430060

随着先天性心脏病患者的生存期延长及高龄妊娠增多，全球范围内妊娠合并心血管疾病的发病率呈上升趋势，并成为妊娠女性的前3 位死因，在发达国家甚至已成为妊娠期死亡的首要原因［1］。其中肺动脉高压合并妊娠是一类更特殊的人群，孕妇和胎儿死亡率极高，目前妊娠合并肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）的发病率亦呈上升趋势，严重威胁着母婴安全。

PH 是指由多种异源性疾病（病因）和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡［2］。妊娠期患者血流动力学、凝血机制、激素分泌等会发生改变，血容量、心输出量的增加使得妊娠合并PH 的患者更容易发生右心衰、肺动脉高压危象、急性肺动脉栓塞、恶性心律失常、心源性休克等严重并发症，预后极差，死亡率极高［3］。此外，肺动脉高压孕妇存在不同程度低氧血症，影响胎儿生长发育，而且低氧血症引起子宫收缩导致流产、早产、胎儿生长受限，甚至胎死宫内［4］。因此及时评估诊断并启动治疗对妊娠合并PH 的孕产妇患者意义重大。现就我院近年来妊娠合并PH 的孕产妇的病因、治疗效果、肺动脉高压患者合并妊娠的临床管理予以总结分析，为PH 的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集武汉大学人民医院2019 年1月至2021 年12 月收治的高危孕产妇共96 例，其中妊娠合并PH 的患者12 例。妊娠合并PH 患者的主要病因分布如下：风湿性心脏病5 例（其中既往妊娠前行心脏瓣膜置换术2 例），先天性心脏病7 例（其中房间隔缺损缺损5 例、室间隔缺损2 例、动脉导管未闭1 例、法洛四联症1 例）。该研究项目经医院伦理委员会审查通过。

1.2 纳入标准及临床分组根据世界卫生组织（WHO）的定义，危重孕产妇为：“在怀孕、分娩期间或终止妊娠后42 d 内出现威胁孕产妇生命安全的并发症并幸存下来的妇女。所有入住我院妇产科的妊娠妇女均通过超声心动图征象诊断为肺动脉高压，PH 的诊断依据为：根据三尖瓣反流程度估测肺动脉收缩压。根据2016 年《妊娠合并心脏病的诊治专家共识》对妊娠合并PH 的患者进行严重程度分级，肺动脉压力的严重程度分为轻度（30～50 mmHg）、中 度（51～80 mmHg）、重 度（ ≥80 mmHg）［5］。

1.3 统计学分析采用SPSS 22.0 软件分析数据，正态分布的计量资料以±s表示，非正态分布的计量资料以四分位数间距［M(P25,P75)]表示，各组率之间的比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。治疗前后比较使用配对t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠合并PH 的患者一般特点妊娠合并PH的患者共计12 例，年龄为（30.8±3.9）岁；孕周为33.5（29.0，36.2）周，总住院天数（8.8±5.4）d。根据肺动脉压力以及肺血管阻力的不同，将肺动脉高压分为轻、中、重三级，其中轻度3 例，年龄为（32.3±6.0）岁；中度PH 患者6 例，年龄为（31.2±2.7）岁；重度PH 患者3 例，年龄为（28.7±4.0）岁，组间差异有统计学意义（P=0.028）。轻度、中度和重度PH 组间平均分娩孕周分别为36.0（33.5，36.5）周、34.5（25.8，36.5）周和32.0（23.0，32.5）周，各组比较差异无统计学意义（P=0.365）。三组间平均住院时间为（8.8±5.4）、（5±3.5）、（15.3±7.4）d，各组比较差异无统计学意义（P=0.284）。各组患者的平均心率为（109.4±18.4）次/min，收缩 压（113.7±13.6）mmHg，舒 张 压（69.8±7.6）mmHg。三组患者的NYHA 分级以Ⅲ级为主，占比为50%，其余Ⅱ级和Ⅳ级各占25%。重度PH 患者的BNP 为593.0（389.0，777.0）pg/mL，高于轻度、中度组，差异无统计学意义（P=0.424）。见表1。

表1 妊娠合并PH 患者的一般情况

2.2 妊娠合并PH 的疾病病因构成情况12 例妊娠合并PH 患者中，7 例为先天性心脏病相关性肺动脉高压，占比为58.3%。其中主要特征为房间隔缺损（83.3%），其次为室间隔缺损（33.3%）、动脉导管未闭（16.7%）、法洛四联症（16.7%）。5 例为风湿性心脏病相关性肺动高压，占比41.6%。多数风湿性心脏病患者为复合型心脏瓣膜性疾病，以二尖瓣狭窄为主，占75%，常合并其他瓣膜性疾病，包括二尖瓣关闭不全、三尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄等。

2.3 妊娠合并PH 的孕产妇超声心动图结果本研究共纳入12 例妊娠合并PH 的患者，其右心房RA 直径为（43.6±8.7）mm，其中重度PH 患者右心房直径高于其轻度、中度PH 组，差异无统计学意义。三组间右心室（RV）直径分别为（24.7±4.6）、（25.3±8.2）、（40.0±7.9）mm，且随着肺动脉压力增高，患者右心室直径逐渐扩大，各组间差异有统计学意义（P=0.045）。本研究中，妊娠合并PH 的患者平均三尖瓣反流速度为（364.2±93.1）cm/s，肺动脉收缩压平均为59.5 mmHg。其中，重度PH组患者的三尖瓣反流速度和肺动脉收缩压明显高于其余两组，各组间差异有统计学意义（P＜0.001）。妊娠合并PH 的患者平均左室射血分数（LVEF）为（54.9±4.5）%，各组见差异无统计学意义。见表2。

表2 妊娠合并PH 的高危孕产妇超声心动图结果［±s；M(P25,P75)]

表2 妊娠合并PH 的高危孕产妇超声心动图结果［±s；M(P25,P75)]

RA:右心房;RV:右心室;TRV:舒张末期三尖瓣反流速度;LVEF:左室射血分数

项目RA(mm)RV(mm)TRV(cm/s)肺动脉收缩压(mmHg)LVEF(%)总计(n=12)43.6±8.7 28.8±9.6 364.2±93.1 59.5(42.5,72.0)54.9±4.5轻度(n=3)40.3±4.0 24.7±4.6 279.0±50.2 41.0(38.0,41.0)55.3±6.4中度(n=6)39.1±4.6 25.3±8.2 341.5±37.2 59.5(51.8,62.0)53.8±4.7重度(n=3)55.7±7.4 40.0±7.9 494.7±61.3 114.0(106.5,120.0)56.6±3.1 P 0.219 0.045＜0.001 0.009 0.864

2.4 降肺动脉压力治疗前后超声心动图及心功能比较本研究显示，4 例妊娠合并PH 患者剖宫产术后接受靶向药物（曲前列尼尔）降肺动脉压力治疗（重度PH 组3 例，中度PH 组1 例）。对比治疗5 d 前后妊娠合并PH 患者心脏彩超变化，患者舒张末期三尖瓣反流速度及肺动脉收缩压较前下降，右心房、右心室及左室射血分数治疗前后无明显差别，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 治疗前后超声心动图比较及心功能比较（n=4;±s）

表3 治疗前后超声心动图比较及心功能比较（n=4;±s）

RA:右心房;RV:右心室;TRV:舒张末期三尖瓣反流速度;LVEF:左室射血分数;BNP:脑钠尿肽

项目RA(mm)RV(mm)TRV(cm/s)肺动脉压差(mmHg)肺动脉收缩压(mmHg)LVEF(%)治疗前42.8±5.9 27.5±5.4 427.0±80.5 81.0±30.0治疗后47.3±4.8 27.5±6.1 364.3±46.1 55.3±15.5 t P-2.2 0 2.9 2.5 0.117 1 0.061 0.087 89.75±29.8 57.3±3.2 2 429.8±1 959.3 68.5±12.7 58.3±2.4 1 333.0±996.5 1.9-0.7 0.142 0.546 BNP（pg/mL）2.3 0.107

2.5 妊娠合并PH 患者的重症监护治疗本研究显示12 例妊娠合并PH 患者中，剖宫产术后7 例（58.3%）转入重症监护病房（ICU）继续治疗，4 例患者接受降肺动脉压力治疗，1 例患者使用无创呼吸机，1 例患者使用有创呼吸机，1 例患者术后接受输血治疗，1 例患者剖宫产术毕心跳呼吸骤停，家属拒绝体外膜肺氧合（ECMO）治疗，放弃继续抢救。12 例患者的治疗并发症包括埃森曼格综合征2 例，妊娠合并PH 危象1 例，心律失常2 例。

3 讨论

妊娠合并PH 的发病率虽然低但死亡率极高，临床上将肺动脉高压分为5 大类：（1）动脉性PH（或肺动脉性高压，pulmonary arterial hypertension，PAH）；（2）左心疾病所致PH；（3）肺部疾病和（或）低氧所致PH；（4）慢性血栓栓塞性PH（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）和（或）其他肺动脉阻塞性病变所致PH；（5）未明和（或）多因素所致PH［2］。我国最常见的妊娠合并PH的原因为先天性心脏病，特别是艾森曼格综合征，亦有小部分结缔组织病患者，特别是系统性红斑狼疮。这两类疾病在妊娠前往往不容易发现，妊娠后症状明显加重，心功能急剧减退，死亡率达25%～56%［6］。

3.1 妊娠合并PH 的孕产妇病因构成分析本研究纳入12 例妊娠合并PH 患者，其病因以先天性心脏病（congenital heart diseace，CHD）为主，占比为58.3%，其解剖异常主要表现为房间隔缺损（83.3%）；其次为室间隔缺损（33.3%）、动脉导管未闭（16.7%）、法洛四联症（16.7%）。CHD 是指在患者在胎儿时期心脏血管发育异常而导致的心血管畸形，是临床上常见的心脏疾病，其发病机制为CHD 患者自身体-肺循环间分流形成剪切力损伤肺动脉，随着肺血流量增加促使内皮系统释放内皮素，在血流机械应力作用下重建肺血管结构，造成血管内皮功能紊乱，血管重构及血管舒缩功能失调进而形成PH。

CHD 患者妊娠风险主要取决于心脏病的类型、心功能分级和心腔或大血管间血流分流情况。因孕期血容量增加，妊娠合并CHD 患者容易发生心力衰竭、心律失常等并发症，甚至威胁母婴生命［7］。因此，建立有效的妊娠合并先心病患者风险评估系统，实行分层管理，可降低妊娠妇女的风险和病死率。临床上常用的风险评估系统包括改mWHO 风险评估系统、妊娠期心脏疾病评分系统（CARPREG）、ZAHARA 评分系统［1］。超声心动图对妊娠合并CHD-PH 患者有较高的诊断价值，为估测肺动脉压力的常用办法，妊娠期间不常规使用右心导管检查。临床上应根据患者原发病变部位和母体妊娠期间临床症状，选择合适的手术方式，改善患者心功能，增加患者活动后耐受性［8］。

3.2 超声心动图在诊断妊娠合并PH 患者中的重要价值超声心动图通过三尖瓣反流速度来评估肺动脉压力［9］，超声心动图预测PH 的特异度、灵敏度、阴性预测值和阳性预测值分别为67%、93%、73%和91%［10］。超声心动图对CHD-PH 诊断价值较高，具有价格低廉、无创、可重复性好等优点，是目前国内外测量肺动脉压力的最常用方法。本研究采用超声心动图来评估妊娠合并PH 患者的肺动脉压力，结果显示重度PH 组患者的舒张末期三尖瓣反流速度、肺动脉收缩压及右心室直径明显高于轻度、中度PH 组，差异有统计学意义。超声心动图对重度PH 诊断价值较大。有研究指出，CHD 患者心脏间隔缺损内径越大，并发PH 风险越高［11］，因此根据患者的临床症状及心脏缺损直径可作为PH 的辅助诊断。

3.3 妊娠合并PH 孕产妇重症监护治疗对妊娠合并PH 患者的孕期管理应由妇产科、重症监护医学、麻醉科、心脏外科、超声科等多学科专家团队（MDT）共同管理。武汉大学人民医院是湖北省高危孕产妇救治基地，承担着全省的高危孕产妇救治任务。妊娠合并PH 孕产妇的治疗原则是改善症状、提高活动耐量、增加心输出量、逆转或控制疾病进程、提高母婴生存率。下面就妊娠合并PH 患者在重症监护室的治疗进行阐述。

3.3.1一般治疗 本研究7 例（58.3%）妊娠合并PH 患者术后转入重症监护病房（ICU）进行重症监护治疗，进行母婴风险评估。随着分娩后机体有效循环血量增加，心脏负荷过重，容易诱发心力衰竭、恶性心律失常等并发症，故孕产妇分娩后的最初24～36 h 是风险和死亡最大的时期，需要转ICU 给予持续输注或吸入肺血管扩张剂，使用镇静、镇痛药物缓解疼痛、呼吸困难和焦虑，甚至呼吸支持直至心肺功能稳定［12］。其他治疗还包括需积极治疗诱发因素，尽早启用低分子肝素治疗，预防静脉血栓形成。

3.3.2容量管理 精细化容量管理，优化心脏充盈压，对于PH 和右心衰竭的管理至关重要。容量超负荷导致室间隔移位、三尖瓣反流、心输出量减少，甚至心肌缺血。RA/RV 压力升高，可导致全身静脉充血和器官组织灌注不良，主要表现为肝脏、肾脏和肠道淤血等。静脉注射利尿剂或血液透析可改善机体血流动力学［13］。优化容量管理，注意维持心功能，必要时放置漂浮导管进行全面血流动力学监测，评估心脏充盈可能是指导容量管理的最佳方法。

3.3.3循环支持 体外膜肺氧合（ECMO）作为心肺复苏和移植的桥梁已用于PH 患者［14］。在ECMO的单中心回顾性研究中显示，36 名ECMO 用作康复桥梁或非移植手术桥梁的患者中，出院存活率为47%；54 名移植患者中，出院存活率为53%［15］。此外，ECMO 在肺移植期间和肺移植后立即用于肺动脉高压的心肺支持，当左室适应突然正常化的前负荷时，ECMO 允许血流动力学支持［16］。静脉动脉ECMO（VA-ECMO）是PH 患者最常用的模式，有助于降低RV 前负荷和后负荷，增加全身血压，增加心输出量，逆转右心衰竭的病理生理紊乱。本研究中，1 例患者剖宫产术毕心跳呼吸骤停，家属拒绝ECMO 治疗，放弃继续抢救。

3.3.4呼吸支持 大多数共识指南建议PH 患者将外周血氧饱和度维持在90%以上，因为补充氧气可以逆转缺氧性血管收缩并改善肺血管阻力；建议将血红蛋白维持在10 g/dL 以上，以帮助优化氧气输送［17］。而并发呼吸衰竭需要无创正压通气或机械通气。本研究中，1 例患者使用无创呼吸机，1 例患者使用有创呼吸机。正压通气对机体的影响主要导致静脉回流减少和右心室前负荷压力下降，以及因压缩肺血管系统而增加右心室后负荷，呼气末正压高会加重低氧血症和高碳酸血症的发生［18］。气管插管和机械通气与PH 和右心衰竭的不良预后相关。气管插管诱导剂可显著降低全身血管阻力和动脉血压，进而导致此类患者的心脏骤停。气管插管时应选择镇静剂和镇痛剂，以尽量减少对全身血压和心输出量的影响。

3.3.5吸入一氧化氮（NO）治疗 吸入NO 常在ICU 中使用，因其成本高没有被广泛推广。NO 作为一种选择性肺血管扩张剂，可降低肺血管阻力，但不会降低全身血管阻力并导致全身性低血压。吸入NO 治疗的同时需要治疗右心衰竭的危险因素或给予其他长期降PH 治疗。NO 也不会导致通气血流比失调和低氧血症发生。NO 通常以最大剂量开始，缓慢降低以避免肺动脉压反弹，且在NO 治疗期间需要监测高铁血红蛋白血症［19］。

3.3.6肺动脉高压的靶向治疗 目前肺动脉高压的靶向治疗药物有三条途径，即一氧化氮途径、内皮素途径及前列环素途径，主要通过改善肺动脉的异常收缩、抑制肺动脉平滑肌细胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）增 殖 等 达 到 治疗作用。曲前列尼尔是一种更稳定的前列腺素类似物，属于围生期FDA B 级用药，半衰期为4～6 h。起始剂量1.25 ng/（kg·min），静脉或皮下注射；可以促进环磷酸腺苷生成，有效地扩张血管和抑制血小板聚集，抑制平滑肌细胞增殖，在维持血管稳态方面具有重要作用。

一项多中心前瞻性研究纳入了16 例肺动脉高压患者，使用静脉注射曲前列尼尔共48 周，6 分钟步行距离从（332±21）m 增加到（457±26）m，心功能分级至少上升了一级（82%），平均肺动脉压力下降约10 mmHg，心指数提高约0.9 L/（min·m2）［20］。国内指南推荐曲前列地尔目标剂量为20～80 ng/（kg·min），对于病情严重的重度PH 孕产妇，快速静脉滴注曲前列地尔，以1.25 ng/（kg·min）起始，3 h 内增至有效剂量［10 ng/（kg·min）］［2］。本研究中，4 例中至重度PH 组患者给予静脉泵入曲前列尼尔，使其逐渐达到稳态血药浓度，治疗5 d 后复查超声心动图。结果提示患者舒张末期三尖瓣反流速度、肺动脉收缩压较前明显下降，心功能较前改善，表明曲前列尼尔可以通过舒张血管和抑制平滑肌细胞增殖来降低肺动脉压力。因患者住院时间较短，总住院天数（8.8±5.4）d，曲前列尼尔逆转肺血管重构效果还未体现，故患者右心房、右心室及左室射血分数治疗前后无明显差别，应加强PH 患者的远期随访，密切追踪其心脏结构及心功能变化。

3.4 妊娠合并CHD-PH 的孕期管理妊娠和手术对PH 患者来说是高风险的，妊娠期死亡率高达56%，择期手术死亡率高达18%［19］。孕前应充分评估妊娠风险，高风险者应避孕或及时终止妊娠。加强孕期保健和心力衰竭防治，增加产检频率、严密监测患者心功能及宫内胎儿发育情况，合理选择分娩时机。对于妊娠合并PH 的孕产妇，多学科专家团队应加强合作，制定个体化治疗方案，尽力确保母婴安全。