术前血清前白蛋白对TACE 治疗不可切除肝细胞癌患者预后的预测价值

侯忠衡， 张 磊， 王 祁， 王 凯， 朱晓黎， 倪才方

TACE 是治疗中晚期肝癌最常用的方法，国内外大多数指南推荐其用于肝癌中晚期患者的治疗［1-3］。 中晚期肝癌的较大异质性，导致肝癌患者的预后差异较大，临床上仍缺乏准确、简单地预测肝癌患者预后的生物标记物［4-5］。血清前白蛋白可能是一种潜在的预后生物标志物， 因其不仅可以反映肝脏营养状况， 而且可以通过影响机体免疫系统进而影响肿瘤的发生发展［6］。 研究表明，术前血清前白蛋白水平与恶性肿瘤的预后及复发相关［7］。近年研究发现术前血清前白蛋白水平与肝癌外科手术术后的远期预后及复发有关［8］。 本研究探讨术前血清白蛋白水平与肝癌患者TACE 术后预后的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2007 年1 月1 日至2018 年12 月31 日在3 家医疗机构接受单纯TACE 治疗无法切除的肝癌患者的临床资料。 本研究通过3 家医疗机构医学伦理委员会审批。 肝癌的诊断根据欧洲肝病研究协会（EASL）和美国肝病研究协会（AASLD）标准［1-2］。

本研究的纳入和排除标准是根据国内外临床指南， 同时排除其他影响血清前白蛋白的疾病，如心血管疾病、呼吸道感染、自身免疫性疾病等。

1.2 前白蛋白含量的测定

在TACE 前测定血清前白蛋白及血常规和生化、肿瘤指标。 3 家医疗机构前白蛋白正常参考范围为170～400 mg/L 且检测标准一致，因此范围下限被用作临界值。 低于170 mg/L 为低水平组，高于170 mg/L为正常组，正常组未见超过上限者。

1.3 TACE 操作

所有患者均采用传统TACE 治疗， 即经皮将导管超选择插管至肝癌的供血动脉内，先采用带有化疗药物的碘油乳剂对肝癌供血动脉末梢进行栓塞，然后用明胶海绵、空白微球和聚乙烯醇等颗粒栓塞剂加强栓塞效果。 根据肿瘤的分布及肝功能储备情况，使用2.7 F 的微导管（Terumo，日本）尽可能超选至肿瘤供血动脉。 将表阿霉素10～50 mg 或奥沙利铂100～200 mg 与碘油2～20 mL 充分混合后缓慢注入肿瘤供血动脉，再以明胶海绵颗粒（15～350 μm或350～560 μm）栓塞至明胶海绵颗粒完全停滞至导管尖端， 透视下观察到肿瘤区域碘油沉积良好、瘤周出现门静脉小分支影为界。评估术后肝癌局部疗效， 若影像结果显示肝癌进展或新发则需要继续进行TACE 治疗［9］。

1.4 随访及复查

研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点是无进展生存期（PFS）。 以首次TACE 手术当天为观察起点，随访截止时间为2019 年12 月31 日。 疾病进展根据改良的实体瘤反应评估标准（mRECIST），TACE 术后1 个月行增强CT 或者MRI 复查， 之后2～3 个月复查。 根据影像学的评价、患者的一般情况及肝肾功能决定是否再次行TACE 治疗。如果患者不适合后续的TACE 治疗，则给予最佳的支持治疗。

1.5 统计分析

使用SPSS 22.0 软件进行统计分析。 分类变量以频数表示，连续变量以x±s 表示。 χ2检验或Fisher精确检验比较血清前白蛋白减少或正常患者的差异。用Spearman 相关分析确认术前Alb 水平与术前血清前白蛋白水平的关系。 通过Kaplan-Meier 绘制生存曲线，并通过双侧log-rank 检验进行比较。 使用Cox 回归模型进行多因素分析， 从而确定与OS 及PFS 相关的预后因素。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征

共纳入768 例肝癌患者。 总体中位随访时间为39.6 个月（95%CI：35.1～44.0 个月）。 总体OS 为18.5 个月（95%CI：17.6～19.4 个月），总体PFS 为9.4 个月（95%CI：8.5～10.4）。501 例患者为低Alb 水平组，267 例患者为正常水平组，2 组患者基线特征比较见表1。

术前血清前白蛋白水平与患者是否肝硬化、乙肝病史、有无腹水、肿瘤大小和数目、Child-Pugh 分级、BCLC 分期、ECOG/PS 评分、有无肝内血管侵犯、肿瘤位置、甲胎蛋白水平、AST、ALT、总胆红素、血清白蛋白水平显著相关。 而与患者的年龄和性别无关。 Spearman 相关分析显示术前Alb 与术前血清前白蛋白呈中等相关（R=0.452，P＜0.01），见图1。

2.2 两组OS 和PFS 的比较

正常血清前白蛋白水平组和低血清前白蛋白的OS 及PFS 的K-M 曲线示，两组之间的OS 及PFS均差异有统计学意义（P＜0.01）。正常血清前白蛋白水平组和低血清前白蛋白水平组的OS 分别为（21.6±1.3）个月（95%CI：19.1～24.1 个月）、（16.4±0.6）个月（95%CI：15.3～17.5 个月），1 年、3 年、5 年总体生存率分别为87.6%、33.8%、22.1%和64.7%、15.0%、5.1%。 正常血清前白蛋白水平组和低血清前白蛋白水平组的PFS 分别为（13.5±0.5）个月（95%CI：8.6～10.4）、（7.6±0.4） 个月 （95%CI：6.8～8.4 个月），1年、3 年、5 年无进展生存率分别为56.0%、14.5%、6.2%和31.8%、7.0%、1.9%。

表1 2 组患者基线特征比较（例）

图1 术前血清白蛋白与白蛋白水平的散点图

TACE 术后OS 及PFS 预后因素的单因素和多因素Cox 回归分析结果见表2 和表3。 在多因素分析中，术前血清前白蛋白水平OS 及PFS 的HR分别为1.490（95%CI：1.231～1.805，P＜0.01）和1.394（95%CI：1.174～1.656，P＜0.01）。 尽管术前血清白蛋白水平在单因素分析中与OS 显著相关（HR：1.253，95%CI：1.049～1.497，P=0.013），但是在Cox 多因素回归分析中却不是OS 的独立预测因子（P=0.698）， 且术前白蛋白在单因素分析中与PFS并不显著相关（P=0.233）。

3 讨论

本研究发现术前血清前白蛋白水平与不可切除肝癌患者术前是否肝硬化、乙肝病史、有无腹水、肿瘤大小和数目、Child-Pugh 分级、BCLC 分期、ECOG/PS 评分、有无肝内血管侵犯、肿瘤分布、甲胎蛋白水平、AST、ALT、总胆红素、血清白蛋白水平相关，这一结果与之前的研究基本一致［10］，说明血清前白蛋白水平能够反映患者肝功能水平及营养状况。 本研究发现术前血清前白蛋白是OS 及PFS 的独立危险因素， 正常血清前白蛋白水平组的OS 及PFS 显著优于低血清前白蛋白水平组， 可以推断术前血清前白蛋白对于不可切除肝癌患者TACE 术后预后是有价值的。 本研究的OS 为18.5 个月，Lencioni 等［11］纳入10 108 例 肝 癌 患 者 的meta 分 析显示TACE 治疗肝癌患者的中位OS 为19.4 个月，与本研究基本相近。

表2 单因素和多因素Cox 回归分析预测肝细胞癌TACE 术后患者的OS

表3 单因素和多因素Cox 回归分析预测肝细胞癌TACE 术后患者的PFS

尽管血清白蛋白比前白蛋白更常用于临床实践， 且研究表明其与肝癌TACE 术后的预后相关，但往往需要和其他指标联合使用，如Child-Pugh 分级、HAP 评分模型、ALBI 评分等［12-15］。虽然两者都可以用来反应全身营养状况和肝脏的合成功能，但是在评估全身营养状况和肝脏合成功能方面前白蛋白比白蛋白有着更好的敏感性和专一性［16］。 此外，血清白蛋白水平不稳定，受到输血、饮食、治疗等的影响较大； 而对血清前白蛋白水平基本无影响，且其下降水平高低与肝细胞损伤程度相一致［17］。 本研究，通过Spearman 相关分析发现，术前血清前白蛋白水平与术前白蛋白水平成中等相关且术前血清前白蛋白是肝癌TACE 术后预后的独立预测因子。与白蛋白19～21 d 的半衰期相比， 血清前白蛋白的半衰期仅为约1.9 d［18］。因此，测定术前血清前白蛋白可以预测早期肝功能损伤及预后。

研究发现，术前血清前白蛋白水平与肝癌外科手术术后及其他一些肿瘤的远期预后有关［19-20］。一项多中心研究发现， 血清前白蛋白水平正常组肝癌患者的OS 明显好于低水平组（P＜0.01），术后肝癌患者的复发情况明显好于低水平组（P＜0.01）［10］。Qiao等［21］纳入3 470 例患者的meta 分析显示低preAlb水平与肝癌患者较差的OS 显著相关（HR=1.83，95%CI：1.46～2.30，P＜0.01），同时术前低血清前白蛋白水平是肝癌术后复发的危险因素（HR=1.47，95%CI：1.01～2.14；P＜0.045）。 Wen 等［22］将总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、术前血清前白蛋白作为参数， 对传统Child-Pugh 评分进行改良， 该改良Child-Pugh 评分对于肝癌术后的OS 有更好的预测准确性。

此外，除术前血清前白蛋白外，本研究也发现有无乙肝病史、肿瘤大小及数目、ECOG/PS、巴塞罗那分期、 肝内血管侵犯、AFP 水平、TACE 次数与不可切除肝癌的OS 显著相关；同时，是否肝硬化、有无乙肝病史、肿瘤大小、ECOG/PS、巴塞罗那分期、肿瘤位置、肝内血管侵犯、AST、TACE 次数与不可切除肝癌的PFS 显著相关。 这与之前的研究结果基本一致［9，23］。

本研究尚存在一些局限性：首先，是回顾性研究； 其次， 没有研究前白蛋白和OS 之间的剂量-反应关系，将其分为高、中、低水平组；再次，未将行（Drug-eluting）DEB-TACE 术的肝癌患者纳入研究；最后，未将其他一些炎症和营养因素如中性粒细胞与淋巴细胞比值、 血小板与淋巴细胞比值纳入研究。 未来将继续研究多种预后因素并建立肝癌预后模型。

综上，术前低血清前白蛋白水平与不可切除肝癌患者TACE 远期不良预后相关。