耐多药结核病患者临床特征分析

刘梦文 肖开提·米吉提 王 泉 殷春杰 马瑞瑛 王 倩 艾克塔古丽·安外尔江 肖 辉

耐药结核病(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)仍是我国公共健康威胁之一。2020年我国经细菌学诊断的病例中检测出利福平耐药初治病例(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)占比83%，复治病例占比 97%，实验室确诊耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)或RR-TB 16343例[1]。全球范围内，2018年MDR/RR-TB治疗成功率提高至59%，但受新型冠状病毒肺炎大流行的影响，2020年MDR/RR-TB患者接受治疗人数比2019年下降了15%[1]。MDR-TB患者在临床上通常具有病灶范围广、治疗失败多见和生存时间普遍较短的特点。在实验室条件匮乏的情况下，对患者呼吸症状、实验室资料等数据的评估，可用于结核病的诊断、传播性和预后评估[2～4]。本研究旨在探讨MDR-TB患者的临床特征，现报道如下。

对象与方法

1.研究对象：选取新疆维吾尔自治区胸科医院2019年1～12月住院确诊的61例维吾尔族MDR-TB患者为病例组，诊断依据我国卫生行业标准WS196-2017《结核病分类》，另选同期住院确诊的207例维吾尔族DS-TB患者为对照组[5]。两组在性别、年龄方面比较，差异无统计学意义，具有可比性。本研究经新疆维吾尔自治区胸科医院医学伦理学审查委员会批准。

2.临床资料：①一般资料：性别、年龄等；②临床资料：呼吸症状(咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸闷气短)和结核中毒症状(发热、乏力、盗汗、食欲减退、体重下降)等；③影像学资料：空洞、肺叶毁损、病变累及范围等；④结核分枝杆菌药敏试验结果等。

3.结核分枝杆菌药物敏感度试验：使用珠海市银科医学工程股份有限公司生产的分枝杆菌药敏检测试剂盒(培养法)，试验药物包括链霉素(streptomycin，SM)、异烟肼(isoniazid，INH)、利福平(rifampicin，RFP)、乙胺丁醇(ethambutol，EMB)、左氧氟沙星(levofloxacin，LFX)、利福喷丁(rifapentine，RFT)、利福布汀(rifabutin，RFB)、莫西沙星(mosifloxacin，MFX)、阿米卡星(amikacin，AM)、帕司烟肼(dipasic，DIP)、对氨基水杨酸(paza-aminosalicylate，PAS)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)、克拉霉素(clarithromycin，CLR)、卷曲霉素(capreomycin，CM)、丙硫异烟胺(protionamide，PTO)、卡那霉素(kanamycin，KM)和氯法齐明(clofazimine，CFZ)17种一线或二线抗结核药物。

结 果

1.基本情况：61例MDR-TB患者中，男女性别比为1.18∶1，年龄中位数为43.0(27.0～57.0)岁。207例DS-TB患者以女性为多，男女性别比为0.67∶1，年龄中位数为51.5(28.0～63.0)岁。两组在性别构成和年龄方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。MDR-TB患者中复治病例；DS-TB患者中初治128例，复治79例。MDR-TB患者中复治病例高达82%，显著高于DS-TB组，差异有统计学意义(χ2=36.211，P<0.001),详见表1。

2.临床症状：MDR-TB患者呼吸道症状多以咳嗽、咳痰和胸闷气短为主，结核中毒症状以食欲减退和乏力为主。MDR-TB组咳痰的发生率小于DS-TB组，差异有统计学意义(χ2=5.566，P<0.05)；两组间其他主要临床症状的发生比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 MDR-TB组和DS-TB组临床症状比较[n(%)，M(Q1，Q3)]

3.并发症与合并症：MDR-TB组中患有合并症45例(73.8%)，略高于DS-TB组，差异无统计学意义(P>0.05)；其中，MDR-TB组合并其他肺部疾病以肺部感染和慢性支气管炎为主，两组在各种合并症患病率方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 MDR-TB组和DS-TB组合并症比较[n(%)]

4.影像学改变：两组患者在肺部结构破坏以空洞形成为主要方式，MDR-TB组患者肺部空洞发生率显著高于DS-TB组，差异有统计学意义(χ2=17.208，P<0.01)。两组患者肺部病变累及范围较为广泛，多半以上的患者可累及4个及以上叶段。在肺部病变累及程度方面，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表3 MDR-TB组和DS-TB组影像学资料比较[n(%)]

5.抗结核药物的耐药情况：MDR-TB组患者对除INH、RFP外的15种抗结核药物的耐药率分别是RFT(82.0%)、RFB(72.1%)、SM(44.3%)、LFX(34.4%)、MFX(31.1%)、DIP(11.5%)、EMB(9.8%)、PZA(8.2%)、AM(6.6%)、PAS(3.3%)、CM(3.3%)、CLR(1.6%)、PTO(1.6%)、KM(1.6%)、CFZ(0)。MDR-TB患者中检出22例准广泛耐药结核病(pre-extensively drug-resistant tuberculosis，Pre-XDR-TB)，占MDR-TB的36.07%，所有Pre-XDR-TB均对氟喹诺酮类药物耐药；检出4例广泛耐药结核病(extensively drug-resistant，XDR-TB)，占比6.56%。

6.不同抗结核药物耐药关联性分析：MDR-TB患者对LFX耐药和MFX耐药有相关性(χ2=44.463，P<0.05)，r=0.85，属强相关，详见表4；RFT耐药和RFB耐药有相关性(χ2=22.843，P<0.05)，r=0.66，属中等强度相关，详见表5。不同抗结核药物耐药相关性详见图1。

表4 LFX和MFX交叉耐药情况(n)

表5 RFT和RFB交叉耐药情况(n)

图1 不同抗结核药物耐药相关性矩阵图本研究对象为MDR-TB患者，相关矩阵不纳入INH、RFP，另由于样本量原因，CFZ耐药人数为0，也未纳入矩阵

讨 论

2020年全球范围内，经细菌学诊断的肺结核患者中，同时进行了利福平耐药性检测的患者占比71%(210万/300万)，其中发现MDR/RR-TB 132222例，Pre-XDR-TB/XDR-TB 25681例[1]。由于新型冠状病毒肺炎大流行的干扰，DR-TB患者总数相比于2019年下降约22%，MDR-TB参加治疗人数下降15%，而对MDR-TB不充分的发现和不及时的治疗会使得结核病疫情的控制现状更加严峻[1，6]。

本研究结果显示，MDR-TB以复治患者为主，与既往文献报道的复治可以增加MDR-TB发生风险的结论一致，考虑与不充分的药物治疗及治疗过程中较差依从性相关[7～9]。MDR-TB患者呼吸道症状多以咳嗽、咳痰和胸闷气短为主，结核中毒症状以食欲减退和乏力为主，与DS-TB患者比较，仅咳痰的发生率小于DS-TB组，其他主要临床症状的发生差异均无统计学意义(P>0.05)，结果表明MDR-TB患者的临床症状相较于DS-TB患者并不一定是严重的，提示结核分枝杆菌是否耐药对毒力可能并无影响。此外，当前对耐药菌株的传播力也未有定论[10]。Theron等[3]研究发现，较低的结核病症状评分和强烈的咳嗽对产生的气溶胶培养阳性有很强的预测性。

MDR-TB患者肺部病变累及4个及以上叶段比例高达65.6%，肺部结构破坏方面以空洞为主要方式，形成空洞患者比例达80%以上，显著高于DS-TB组，提示MDR-TB患者病程往往伴随着迁延不愈，症状起伏，具有较强传染性的特点。既往报道也发现肺内空洞是MDR-TB产生的独立危险因素，提示影像学检查报告空洞可作为MDR-TB诊断前的参考依据，尽早对发生空洞的结核病患者开展包括一线、二线的抗结核药物敏感度试验，以尽快筛查确诊MDR-TB，缩短MDR-TB化学治疗的延误时间，减少MDR-TB在社区和医院的传播[7]。MDR-TB患者以合并药物性肝损害、心脑血管疾病和糖尿病为多，与DS-TB患者比较，两组在合并症方面比较，差异均无统计学意义，与何晓春报道结果一致[7]。MDR-TB患者合并的其他肺部疾病以肺部感染为主，考虑不仅与患者肺部组织结构破坏，防御功能减弱有关，也和患者对多种抗结核药长期使用产生耐药菌，发生菌群失衡有关。

MDR-TB患者中检出22例Pre-XDR-TB，占MDR-TB的36.07%，检出4例XDR-TB，占比6.56%，略高于全球水平(6.2%)[1]。对MDR-TB患者耐药情况进行分析，除INH、RFP外的抗结核药物耐药率位列前5的耐药顺位分别是RFT>RFB>SM>LFX>MFX，以利福霉素类和氟喹诺酮类药物耐药为主，这可能与利福霉素类和氟喹诺酮类药物都存在交叉耐药性有关[11]。在二线抗结核药物中，耐药率较高的是LFX和MFX，所有Pre-XDR-TB均对氟喹诺酮类药物耐药，与陈蓉等[10]报道相似，提示氟喹诺酮类药物耐药是MDR-TB发展为Pre-XDR-TB的主要形式，考虑与临床用药中常用氟喹诺酮类药物进行抗感染治疗有关。既往研究表明，二线药物治疗史是复治患者对该类药物耐药率明显上升的危险因素[12]。因此，建议不能排除结核病的感染者，应尽量避免使用氟喹诺酮类药物进行诊断性抗炎治疗。

综上所述，MDR-TB患者肺部病变累及范围较为广泛，肺部组织结构破坏严重，与DS-TB患者比较，MDR-TB患者并没有表现出更严重的临床症状，不仅表明临床特征不足以作为诊断MDR-TB及传播性的依据，也提示抗结核药物耐药菌株和敏感菌株的毒力可能差异不大。为进一步了解结核病的传播机制和限制耐药性的放大，有必要将研究重点从单一的宿主或结核分枝杆菌研究转移至两者的相互作用。