维生素K1对异常凝血酶原升高的不同肝病患者疗效的研究

杨 雪 徐 斌 陈 杰 李文娟 韩 莹

血清异常凝血酶原(proteinin-duced by vitamin K absence or antagonist Ⅱ, PIVKA-Ⅱ)是一种特异性较强且敏感度较高的肿瘤标志物，它是一种异常的凝血酶原分子，主要由肝细胞的微粒体羧化酶系和环氧化物还原酶共同作用而产生[1]。PIVKA-Ⅱ对诊断肝癌具有高敏感度和特异性[2,3]。但临床中发现，除了肝癌患者，肝脏严重受损的患者其PIVKA-Ⅱ亦异常增高，可能与维生素K1缺乏有关。本研究通过回顾性分析不同肝脏疾病患者的 PIVKA-Ⅱ 水平，评价经维生素K1治疗后不同肝病患者的疗效来判断预后，为临床合理用药提供依据。

对象与方法

1.研究对象：选取 2017年1月～2020年7月于首都医科大学附属北京佑安医院收治入院的PIVKA-Ⅱ>40mAU/ml(正常参考值≤40mAU/ml)且使用维生素K1治疗的患者共230例为研究对象。依据出院诊断分为3组：①原发性肝癌组86例，诊断依据符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》，均经病理检查确诊，无其他重要脏器合并症或肿瘤[4]；②亚急性肝衰竭组 69例，诊断依据符合《肝衰竭诊治指南(2018年版)》,肝衰竭病因不限[5];③胆汁淤积性肝病组75例，诊断依据符合《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015)》[6]。排除标准：①合并出血或血栓性疾病；②合并妊娠；③服用华法林或同类制剂等抗凝制剂以及应用维生素K1或同类制剂的患者。本研究已通过首都医科大学附属北京佑安医院医学伦理学委员会批准(伦理学审批号：LL-2019-033-K)。

2.研究方法：收集所有入组患者一般资料，包括性别、年龄及入院时的血常规、肝功能、凝血项、肿瘤标志物等指标，所有患者均给予维生素K1补充治疗，收集治疗后7天相对应的PIVKA-Ⅱ、凝血等指标。

结 果

1.一般资料分析：86例原发性肝癌患者中，男性49例(56.9%)，女性37例(43.1%)，患者平均年龄为55.09±10.55岁，79例肝癌根治术后稳定出院，7例死亡。69例亚急性肝衰竭患者中，男性41例(59.4%)，女性28例(40.6%)，患者平均年龄为38.56±15.81岁，45例胆红素下降至40μmol/L以下，肝功能指标恢复，凝血功能恢复正常出院，24例病情恶化濒临死亡而自动出院或死亡。75例胆汁淤积性肝病患者中，男性46例(61.3%)，女性29例(38.7%)，平均年龄为53.60±11.07岁，72例皮肤瘙痒等症状明显改善，胆管酶及胆红素指标明显下降，病情稳定出院，3例死亡。原发性肝癌组患者发病年龄明显高于亚急性肝衰竭组及胆汁淤积性肝病组患者(P均<0.05)。3组肝功能指标比较，亚急性肝衰竭组患者的谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBil)指标明显高于原发性肝癌组及胆汁淤积性肝病组患者；原发性肝组癌患者AFP指标明显高于亚急性肝衰竭组及胆汁淤积性肝病组患者，差异均有统计学意义(P均<0.05)，详见表1。

表1 3组患者一般资料比较

2.3组患者入院时PIVKA-Ⅱ水平比较：原发性肝癌组患者PIVKA-Ⅱ值较高(13768±5639mAU/ml)，明显高于亚急性肝衰竭组(9716±2324mAU/ml)和胆汁淤积性肝病组(10986±9754mAU/ml)，差异均有统计学意义(P均<0.001)。

3.3组患者应用维生素K1治疗7天后PIVKA-Ⅱ和PTA的水平比较：经维生素K1治疗7天后，原发性肝癌组PIVKA-Ⅱ、PTA水平较入院时变化不明显，差异无统计学意义(P>0.05)。胆汁淤积性肝病组经维生素K1治疗后，PIVKA-Ⅱ明显下降，PTA明显升高，差异有统计学意义(P<0.001)。亚急性肝衰竭组，根据出院方式分为存活组及死亡组，经维生素K1治疗后，死亡组患者PIVKA-Ⅱ下降不明显，PTA略有增加或无变化。存活组患者PIVKA-Ⅱ明显下降，PTA明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)，详见表2、表3。

表2 原发性肝癌组及胆汁淤积性肝病组患者应用维生素K1治疗前后PIVKA-Ⅱ及PTA水平比较

表3 亚急性肝衰竭存活组及死亡组患者应用维生素K1治疗前后PIVKA-Ⅱ及PTA水平比较

讨 论

肝脏疾病最常见的并发症就是出血倾向 (包括牙龈出血、消化道出血等)，这是由于肝脏是合成凝血因子的重要场所，当肝功能减退时，肝脏合成的凝血因子减少，导致凝血功能下降，临床上表现为出血或凝血酶原时间(prothrombin time，PT)延长。维生素K1又称凝血维生素，作为辅酶参与肝脏凝血因子的合成，目前临床上普遍认为肝病患者凝血异常的常见因素是维生素K1缺乏，故把补充维生素K1作为凝血异常的肝病患者常规治疗方法。PIVKA-Ⅱ产生机制可能与患者肝脏维生素K1缺乏导致的代谢异常有关[8,9]。因此本研究分析PIVKA-Ⅱ升高的不同肝病患者经维生素K1治疗后的疗效来判断其预后。

患有原发性肝癌时，由于癌细胞对凝血酶原前体的合成发生异常，凝血酶原前体羧化不足，从而生成大量的PIVKA-Ⅱ。本研究结果显示，原发性肝癌患者PIVKA-Ⅱ水平明显升高，经维生素K1治疗后，PIVKA-Ⅱ水平变化不明显，表明PIVKA-Ⅱ是原发性肝癌的特异性标志物。这些发现与其他研究的数据一致[10,11]。

本研究发现亚急性肝衰竭患者经维生素K1治疗1周后，PIVKA-Ⅱ水平明显降低，PTA升高的患者更易存活，而PIVKA-Ⅱ水平变化不明显患者预后较差。肝衰竭时由于患者伴有严重消化道症状及并发症，食欲减退，进食减少，且肝功能受损，合成及吸收功能下降，导致蛋白合成能力降低，凝血因子合成减少，常出现以PT、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT) 等延长为主的凝血功能障碍[12,13]。因此肝衰竭患者可通过补充维生素K1来改善凝血功能。但本研究还发现，预后较差的肝衰竭患者予维生素K1治疗后凝血功能改善不明显，这可能是因为肝衰竭时由于肝细胞的大范围损伤坏死，导致了促凝血因子和抗凝血因子合成不足，纤溶系统紊乱以及血小板生成素合成不足和针对血小板的免疫破坏，从而加重了凝血功能障碍[14～16]。因此，肝衰竭患者经维生素K1治疗后，PIVKA-Ⅱ下降明显，患者预后良好。

本研究表明，胆汁淤积性肝病患者PIVKA-Ⅱ亦明显升高，但经补充维生素K1治疗后，PIVKA-Ⅱ明显下降，PTA基本恢复正常。这可能是因为维生素 K1进入人体后，在胆汁参与下，主要在回肠吸收，有赖于胆汁酸盐和体内脂肪吸收正常状况[17～19]。其肝脏作为脂质代谢场所，多种原因引起的胆汁淤积肝病表现为肝内或肝外胆汁淤积, 造成脂质代谢紊乱，维生素 K1吸收不良[20]。因此对于胆汁淤积性肝病伴有PIVKA-Ⅱ异常升高患者，给予适当维生素K1治疗可多层次、多靶点控制病情进展，有效发挥保肝利胆的作用，改善患者的肝功能。

综上所述，临床上观察不同肝病患者的PIVKA-Ⅱ和PTA的变化，有助于做出正确的诊断和治疗，判断预后。通过给予维生素K1治疗，如果PIVKA-Ⅱ降低PTA并在短时间内增加，患者更有可能存活。但本研究为回顾性研究，亚急性肝衰竭及胆汁淤积肝病患者数量相对较少，总样本量也较小，受试者选自单一三级甲等医院，入选人数不均，存在一定选择偏倚，尚需开展进一步研究。