胰岛素强化治疗肝硬化合并糖尿病患者的疗效观察

赵 娟 魏琳琳 高 文 徐 斌

肝硬化患者容易合并糖尿病，同时糖尿病也会增加肝硬化甚至肝癌的发生率[1，2]。既往研究表明，合并2型糖尿病可以使肝硬化患者实测静息能量消耗升高，营养物质代谢紊乱更为显著，以碳水化合物氧化率降低，脂肪氧化率上升为表现[3,4]。肝硬化合并糖尿病时，由于肝脏功能差，肝糖原合成障碍等因素使血糖不易控制，部分患者可能需要进行短期胰岛素强化治疗。血糖的良好控制有利于改善糖尿病患者高代谢状态[5,6]。不同肝硬化分期合并糖尿病患者对胰岛素治疗反应可能各不相同，本研究拟通过研究不同分期肝硬化合并糖尿病患者在应用胰岛素强化治疗过程中肝功能变化、血糖下降水平及低血糖发生情况，评估不同分期肝硬化患者应用胰岛素强化治疗的有效性及安全性。

对象与方法

1.研究对象：以首都医科大学附属北京佑安医院2018年11月～2021年7月收治的肝硬化合并2型糖尿病患者共52例为研究对象，其中代偿期肝硬化组(Child-Pugh分级A级)16例，失代偿期肝硬化组(Child-Pugh分级B级/C级)36例。肝硬化病因不限，诊断符合《肝硬化诊疗指南》[7]。糖尿病诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[8]。排除标准：①合并糖尿病酮症、高渗性昏迷；②急性消化道出血；③合并胰腺肿瘤或急性胰腺炎；④合并慢性肾衰竭；⑤Ⅱ度以上肝性脑病；⑥不能配合胰岛素治疗者。本研究方案经首都医科大学附属北京佑安医院医学伦理学委员会审批{伦理审批号：京佑科伦字[2018]052号}。所有患者均签署研究知情同意书。

2.研究方案：所有入组患者均符合血糖控制不佳，即糖化血红蛋白≥9.0%或空腹血糖≥11.1mmol/L，开始胰岛素强化治疗[8]。具体方案为三餐前皮下注射速效胰岛素(门冬胰岛素)，睡前皮下注射长效胰岛素(地特胰岛素/德谷胰岛素)，低血糖定义为血糖≤3.9mmol/L，对入组患者在基线、胰岛素强化治疗后1周两个时间点进行血常规、肝功能、凝血功能、空腹血糖、餐后2h末梢血糖监测评估[9]。入组前请笔者医院营养科指导糖尿病饮食摄入，根据血糖水平每2～3天进行胰岛素剂量调整，同时统计胰岛素使用剂量及低血糖发生情况。部分患者在入组基线时有联合应用二甲双胍、阿卡波糖、恩格列净等口服降糖药物，代偿期肝硬化组治疗后沿用原有口服降糖药物，失代偿期肝硬化组停用二甲双胍及恩格列净，仅6例继续服用阿卡波糖。

结 果

1.两组基本资料比较：代偿期肝硬化组中男性14例，女性2例，患者年龄54.50±6.96岁，体重指数为23.10±1.62kg/m2；失代偿期肝硬化组中男性31例，女性5例，患者年龄53.00±6.97岁，体重指数为22.92±2.05kg/m2。代偿期肝硬化组肝硬化病因为乙型肝炎、酒精性肝病、丙型肝炎和其他病因的分别有11、2、2和1例，失代偿期肝硬化组分别有22、10、2和2例。两组性别、年龄、体重指数及病因比较，差异均无统计学意义(χ2=0.019，P=0.892；t=-0.717，P=0.477；t=-0.312，P=0.756；χ2=2.005，P=0.571)。代偿期肝硬化既往降糖治疗方案中应用预混胰岛素或联合口服降糖药物[二甲双胍和(或)阿卡波糖]、三餐时联合睡前胰岛素强化治疗或联合口服降糖药物(阿卡波糖)、口服降糖药物(二甲双胍、阿卡波糖、恩格列净)和未治疗的分别有7、4、4和1例，失代偿期肝硬化组分别有12、10、6和8例，两组既往降糖方案比较，差异无统计学意义(χ2=2.694，P=0.441)。代偿期肝硬化组糖化血红蛋白为8.97%±1.22%，失代偿期肝硬化组为9.28%±1.48%，两组比较，差异无统计学意义(t=-0.743，P=0.761)。

2.两组治疗前后生化指标比较：基线时失代偿期肝硬化组的白蛋白、胆碱酯酶、凝血酶原活动度和血红蛋白均明显低于代偿期肝硬化组(P均<0.05)，总胆红素(TBil)明显高于代偿期肝硬化组(P均<0.05)。两组经过胰岛素强化治疗1周后，与基线比较，ALT、空腹血糖及餐后2h末梢血糖均明显下降(P均<0.05)。失代偿期肝硬化组胰岛素强化治疗1周后白蛋白明显上升(P<0.05)，但餐后2h末梢血糖仍高于代偿期肝硬化组(P<0.05)。两组治疗前后谷草转氨酶(AST)、TBil、胆碱酯酶、凝血酶原活动度、白细胞计数、血红蛋白和血小板计数比较，差异无统计学意义(P均>0.05)，详见表1。

表1 两组治疗前后生化指标比较

3.低血糖发生情况：失代偿期肝硬化组发生低血糖例数为1例(2.78%)，此例患者表现为注射胰岛素进食过少，后出现头晕、心慌，意识清楚，测末梢血糖1.6mmol/L，进食糖块后好转，复测血糖为6.2mmol/L，予以减少胰岛素注射剂量后未再出现低血糖。代偿期肝硬化组未发生低血糖，无器官衰竭、死亡等严重不良反应发生。

讨 论

本研究显示所有患者既往降糖方案中，预混胰岛素方案占19例(36.54%)，还有一部分为未治疗占9例(17.31%)，入组时血糖明显升高，但尚未出现糖尿病酮症或高渗性昏迷等急性并发症情况，此时需要进行胰岛素强化治疗。指南建议胰岛素强化治疗方案可选择餐时短效或速效胰岛素加睡前长效基础胰岛素、多次预混胰岛素或选用胰岛素泵治疗等[8]。糖尿病患者容易出现胰岛素曲线低平且高峰后移，如果选用普通中性胰岛素或短效胰岛素作为餐前胰岛素注射，容易出现下一餐前高胰岛素血症，增加低血糖风险，因此肝硬化患者餐前胰岛素适宜选用速效胰岛素，代谢快，无明显下一餐前胰岛素累积效应[10,11]。

本研究采用餐时速效胰岛素加睡前长效胰岛素强化治疗方案，无论是在代偿期还是失代偿期肝硬化中，空腹血糖及餐后2h末梢血糖都有明显下降，能够使肝硬化合并糖尿病患者的血糖得到控制，但是两组比较代偿期肝硬化血糖控制更佳，且失代偿期肝硬化患者在治疗过程中血糖下降幅度偏低，考虑与失代偿期肝硬化患者肝脏功能减退、肝糖原储备能力差、胰岛素抵抗增加等因素造成血糖不易控制相关。肝硬化患者体内存在高胰岛素血症与胰岛素抵抗，而合并糖尿病时更加明显[12～14]。肝脏和外周组织中的胰岛素抵抗是肝硬化患者的早期征兆[15]。肝硬化患者胰岛素抵抗与肝功能损害程度密切相关，肝功能损害程度越重，胰岛素抵抗越明显。有研究显示，慢性乙型肝炎伴肝源性糖尿病与肝硬化伴肝源性糖尿病患者肝纤维化4项指标与胰岛素抵抗呈线性正相关，合并糖尿病的肝硬化患者的肝功能更差，预后不佳[16]。因此要重视肝硬化合并糖尿病患者的治疗，肝硬化患者应及早监测，早期发现血糖异常，采用合适的降糖方案，控制血糖水平。

国外有研究显示，围术期胰岛素强化治疗可改善肝切除术后的肝功能障碍[17]。既往有研究者对2型糖尿病合并肝硬化患者研究表明，胰岛素强化治疗不仅能有效控制血糖，还能促进肝功能尽快恢复[18]。本研究显示，两组ALT及失代偿期肝硬化组白蛋白均有显著改善，良好的血糖控制有利于肝细胞功能稳定及蛋白合成，但胆碱酯酶等指标无明显升高，提示胰岛素强化治疗时仍需同时注意肝脏基础病的治疗。既往研究表明，饮食摄入不足、肠外营养、肝病严重程度和胰岛素使用是肝硬化发生低血糖的危险因素[19]。当肝硬化进展至失代偿期时，患者容易出现摄入不足，营养物质吸收障碍。

本研究显示，失代偿期肝硬化组血红蛋白偏低，存在轻度贫血，需在胰岛素治疗同时注意造血原料补充。失代偿期肝硬化组发生低血糖比例为2.78%，代偿期肝硬化组未发生低血糖，治疗过程较为顺利，无严重不良反应发生。因此，适宜的胰岛素强化治疗方案在肝硬化合并糖尿病患者血糖控制不佳时是安全有效的，但对于失代偿期肝硬化患者仍需更长时间的治疗和监测。本研究入组例数相对较少，随访时间不长，今后应进一步扩大样本量进行更长期的观察评估胰岛素强化治疗对肝硬化患者长期预后影响。

综上所述，本研究得出胰岛素强化治疗能够有效降低肝硬化合并糖尿病患者血糖水平，对于失代偿期肝硬化患者仍需更长时间的监测及调整才能使血糖达标。临床上需加强肝硬化合并糖尿病患者血糖管理，选择合适的降糖方案。