精神障碍患者合并用药对氯氮平血药浓度的影响研究

骆晓宏 于成盼 马书玉

山东省聊城市第四人民医院检验科，山东聊城 252000

氯氮平是二苯并氮杂 类抗精神病药物[1-2]，对部分难治性精神分裂症疗效显著，即对于其他抗精神病药物治疗抵抗的精神障碍患者，氯氮平是一种有效的治疗药物。氯氮平能有效治疗伴持续性自杀或自伤行为的精神障碍患者。除此之外，氯氮平还能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有较强的镇静催眠作用。氯氮平的副作用也较其他典型的抗精神病用药不同，几乎无锥体外系反应，通常不引起催乳素升高。但是氯氮平可能导致粒细胞缺乏，需要在用药过程中持续监测。氯氮平的代谢产物主要为去甲基氯氮平。在实际的临床用药过程中，精神障碍患者症状众多，所以合并应用其他种类的药物十分常见，包括抗癫痫药、抗抑郁症药及其他作用机制的药物等。合并用药可对氯氮平的体内药物代谢动力学与药物效应动力学产生影响，导致氯氮平及其主要代谢产物去甲氯氮平的血药浓度变化，影响氯氮平的药效和安全性。本研究对100例服用氯氮平的精神障碍患者的氯氮平和去甲氯氮平血药浓度及合并用药等情况进行分析，为合并用药情况下氯氮平的血药浓度监测及个体化用药提供参考依据，指导临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取聊城市第四人民医院2019年1月至2021年5月收治的需服用氯氮平药物的18～60岁住院精神障碍患者100例作为研究对象，单用氯氮平剂量稳定一周以上，抽取静脉血，采用高效液相色谱法（HPLC）[3-5]测定氯氮平、去甲氯氮平血药浓度。根据其精神疾病的临床症状在单用氯氮平治疗的基础上分别合用普萘洛尔、丙戊酸钠、利培酮、碳酸锂和奥氮平5种药物治疗[6-8]。根据合并用药的情况分为五组，每组各20例。其中男66例，女34例，平均年龄（45.32±11.21）岁。合并用药1周后用相同方法检测氯氮平、去甲氯氮平的血药浓度，进行分析。本研究经医院医学伦理委员会批准通过。

纳入标准：①满足精神障碍患者诊断标准[9-10]；②无严重的器质性病变；③无药物或酒精依赖；④患者均知情同意并签署知情同意书。排除标准：①住院患者资料和氯氮平血药浓度数据不全者；②氯氮平用药剂量≥1000 mg/d者；③合并严重器质性疾病者；④哺乳期、妊娠期女性；⑤临床使用药物过敏者；⑥有漏用药物情况者。

1.2 方法

单一使用氯氮平片（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H32022963）进行治疗时，逐渐调整氯氮平剂量至病情得以控制且血药浓度达稳态，之后一直保持氯氮平剂量不变，平均剂量为（159.4±71.9）mg/d。联合用药组中，合用盐酸普萘洛尔片[11]（江苏亚邦爱普森药业有限公司，国药准字H32020133）进行治疗时，平均剂量为（7.5±2.7）mg/d；合用丙戊酸钠片[12]（湖南省湘中制药有限公司，国药准字H430205874）进行治疗时，平均剂量为（375.0±175.2）mg/d；合用利培酮片[13-15]（齐鲁制药有限公司，1 mg：国药准字20041808；3 mg：国药准字20050042）进行治疗时，平均剂量为（2.9±1.0）mg/d；合用碳酸锂片（湖南千金湘江药业股份有限公司，国药准字H43020372）进行治疗时，平均剂量为（290.0±51.6）mg/d；合用奥氮平片[16]（齐鲁制药有限公司，5 mg：国药准字H20183500；10 mg：国药准字H20183501）进行治疗时，平均剂量为（12.5±2.7）mg/d。

1.3 血药浓度检测

氯氮平是一种弱碱性药物，其pKa值为9.0～9.5。其在碱性介质中易溶于有机溶剂而难溶于水，在酸性介质中易溶于水难溶于有机溶剂。利用氯氮平的这一性质，先将被测血清酸化，采用乙醚进行提取，分离后弃去乙醚，可除去干扰；再进行碱化，用乙醚提取，分离后将乙醚用氮气吹干，可实现样本的纯化和浓缩。采用去甲丙咪嗪为内标，以被测物与内标色谱峰高的比值和被测物浓度建立标准工作曲线，用高效液相色谱法检测氯氮平和去甲氯氮平的血药浓度。

色谱条件：色谱柱为Inetsil-C18-3柱（150 mm×4.6 mm，日本GL Sciences Inc.）。流动相为甲醇-乙腈-水（16.0∶36.5∶47.5，v/v/v），每100 ml流动相中加入0.5 ml正丁胺，1.0 ml冰乙酸。检测器波长为254 nm，AUFS 0.01。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 合用盐酸普萘洛尔的精神障碍患者氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分析

盐酸普萘洛尔合并用药1周后氯氮平、去甲氯氮平血药浓度均高于合并用药前，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 合用盐酸普萘洛尔的精神障碍患者氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分析（n=20，ng/ml，±s）

表1 合用盐酸普萘洛尔的精神障碍患者氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分析（n=20，ng/ml，±s）

时间 氯氮平 去甲氯氮平合并用药前 502.2±58.3 197.4±26.9合并用药1周后 543.9±57.5 222.9±36.8 t值 -9.421 -6.692 P值 0.000 0.000

2.2 合用丙戊酸钠的精神障碍患者氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分析

丙戊酸钠合并用药1周后氯氮平、去甲氯氮平血药浓度均低于合并用药前，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表2 合用丙戊酸钠的精神障碍患者氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分析（n=20，ng/ml，±s）

表2 合用丙戊酸钠的精神障碍患者氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分析（n=20，ng/ml，±s）

时间 氯氮平 去甲氯氮平合并用药前 499.3±77.0 197.2±29.1合并用药1周后 436.6±63.3 145.4±36.7 t值 7.347 7.642 P值 0.000 0.000

2.3 合用利培酮的精神障碍患者氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分析

利培酮合并用药1周后氯氮平、去甲氯氮平血药浓度均高于合并用药前，但差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表3。

表3 合用利培酮的精神障碍患者氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分析（n=20，ng/ml，±s）

表3 合用利培酮的精神障碍患者氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分析（n=20，ng/ml，±s）

时间 氯氮平 去甲氯氮平合并用药前 479.6±83.3 177.6±30.8合并用药1周后 483.0±84.2 193.8±48.5 t值 -1.985 -1.837 P值 0.062 0.082

2.4 合用碳酸锂的精神障碍患者氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分析

碳酸锂合并用药1周后氯氮平、去甲氯氮平血药浓度均低于合并用药前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 合用碳酸锂的精神障碍患者氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分析（n=20，ng/ml，

）

2.5 合用奥氮平的精神障碍患者氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分析

奥氮平合并用药1周后氯氮平、去甲氯氮平血药浓度与合并用药前比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表5。

表5 合用奥氮平的精神障碍患者氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分析（n=20，ng/ml，±s）

表5 合用奥氮平的精神障碍患者氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分析（n=20，ng/ml，±s）

时间 氯氮平 去甲氯氮平合并用药前 489.0±88.1 190.0±36.3合并用药1周后 488.7±89.0 191.1±39.1 t值 0.114 -0.322 P值 0.910 0.751

3 讨论

氯氮平经口服给药后几乎完全被吸收，但是由于首过效应，生物利用度仅为60%～70%。食物似乎不影响氯氮平的生物利用度，半衰期在稳态条件下约14 h。氯氮平在肝脏中通过细胞色素P450药物代谢酶（CYP）系统代谢为适合在尿液和粪便中消除的极性代谢物[17-18]。氯氮平在体内的主要代谢途径之一是去甲基化，在肝脏由CYP1A2酶[19]催化成去甲氯氮平，具有药理学活性，但CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6等 似 乎 均 起 作 用。CYP1A2活性的高低将直接影响氯氮平和去甲氯氮平的血药浓度，间接影响精神病理症状的改善；而CYP1A2的基因多态性导致酶的活性个体差异可高达70倍，这可能是造成本研究氯氮平血药浓度个体差异较大的重要原因。由于氯氮平药理机制复杂，多个CYP酶参与其代谢，且为多受体作用，容易与其他药物相互作用。临床上有时需将氯氮平与其他类药物联用，这些联用药物均可能对氯氮平血药浓度产生影响，进而导致氯氮平血药浓度及不良反应的改变。本研究结果显示，联用普萘洛尔可升高氯氮平、去甲氯氮平的血药浓度，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。联用丙戊酸钠和碳酸锂可降低氯氮平、去甲氯氮平的血药浓度，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。联用利培酮和奥氮平对氯氮平、去甲氯氮平的血药浓度无明显影响，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。合并用药影响氯氮平血药浓度的药理机制简述如下[19-20]。①合用普萘洛尔后氯氮平血药浓度的增加可能与CYP1A2和CYP2D6相关。CYP1A2是参与氯氮平代谢的主要酶，CYP2D6在氯氮平的代谢中同样起重要作用，而普萘洛尔主要是经CYP1A2和CYP2D6代谢，并且是CYP2D6的系统抑制剂。因此，普萘洛尔与氯氮平合用可能发生CYP450酶系介导的药物相互作用，使氯氮平的血药浓度升高。②丙戊酸为单支链脂肪酸，可与白蛋白高度结合；而氯氮平也能与白蛋白高度结合，因此在联用丙戊酸钠时，可导致氯氮平被丙戊酸钠进行置换，从而引起非结合的氯氮平血药浓度短暂性升高，此后由于游离药物清除率的增加，蛋白质被置换，导致最终总的氯氮平血药浓度下降。③利培酮为细胞色素CYP2A6代谢药物，可竞争性抑制药物代谢酶的活性，减少氯氮平的清除，使氯氮平血药浓度增加，但研究数据表明差异并不显著。④碳酸锂能抑制多巴胺（DA）释放，加强5-HT功能，并对肾上腺素能β受体功能也有直接下调作用，进而升高氯氮平血药浓度。⑤奥氮平合并氯氮平用药的情况也很普遍，但本研究表明两者合并用药基本上不会影响氯氮平的血药浓度。

本研究为前瞻性研究，与以往的回顾性研究相比，结果偏倚较小，可信度高，可弥补回顾性研究的缺陷，对临床意义更大。

综上所述，影响氯氮平血药浓度的因素较多，患者的个体差异很大，尤其是在合并用药的情况下，某些药物会影响氯氮平的血药浓度从而影响其治疗效果。临床医师应根据氯氮平的血药浓度监测结果及临床症状调整给药剂量以控制其血药浓度，制订患者个体化的给药方案。由于个别药物与氯氮平相互作用的临床研究报道较少，确定合并用药导致的血药浓度影响依据不足，本研究中仅总结对我院精神障碍患者与氯氮平合用相对较多的药物，而药物之间的相互作用较复杂，临床报道相对不足，其他药物对氯氮平血药浓度的影响难以预知。临床医生应听取药师的建议，做到患者用药个体化，以保障患者用药的安全性、有效性及合理性。