C反应蛋白/清蛋白比率 乳酸脱氢酶预测非小细胞肺癌患者预后的应用价值

王 云 牛 华 方浩徽

肺癌作为临床上一类发病率较高的恶性肿瘤性疾病，是导致癌症死亡的最主要原因之一，其中非小细胞肺癌占全部肺癌的80%以上，5年内的生存率仅占20%左右，对患者的生命和健康状况造成严重的影响[1]。因此，采取科学有效的指标对非小细胞肺癌患者的预后进行合理评估具有重要价值。当前临床工作中多依靠影像学检查结果对肿瘤变化进行监测，但该检测方法缺乏特异性，且无法从多个角度对肿瘤变化进行分析后实施个体化治疗。因此，筛选出更加便捷有效的指标对患者的生存情况及预后进行评价至关重要。近年来，随着越来越多的临床研究报道指出，炎性反应的发生及发展多促进着肿瘤的生长，且与肿瘤的不良预后具有密切的相关性。有研究[2]表明，C反应蛋白/清蛋白比率(C-reactive protein/albumin ratio，CAR)最早在肝癌、胃癌以及胰腺癌当中发现，可作为预测各类消化系统肿瘤疾病的重要指标，同时该研究发现，CAR能够从炎症及营养代谢等方面完成对疾病的评估，由此推测CAR可能于肺癌预后同样具有一定的预测价值。另有临床资料[3]显示，肿瘤细胞的生长及复制过程中多伴随着能量代谢的改变，其中最为重要的一类现象即为肿瘤的有氧糖酵解，而乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)作为一种糖酵解酶，在既往的临床研究[4]中被认为是恶性肿瘤有氧糖酵解以及细胞增殖的必需物质，在检测癌症时也可作为一类重要的标志物。但尚缺乏CAR、LDH在非小细胞肺癌诊断中的预测指标研究，因此，本研究旨在分析CAR、LDH预测及评估非小细胞肺癌患者预后的情况，为临床诊断及治疗提供可靠及便捷的依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析安徽省胸科医院2017年3月至2020年3月收治接受手术、化疗或靶向治疗等常规一线治疗的95例非小细胞肺癌患者临床资料，其中男性70例，女性25例，年龄32～81岁，平均(64.83±10.22)岁，吸烟56例，不吸烟39例，根据第八版AJCC肺癌分期标准，患者均经病理诊断为非小细胞肺癌，肿瘤临床分期：Ⅰ期患者11例、Ⅱ期患者11例、Ⅲ期患者30例、Ⅳ期患者43例。纳入标准：①临床症状及体征、影像学及术后或穿刺活检等病理学检查后确诊为非小细胞肺癌，符合《内科学(第8版)》[5]中诊断标准；②进入研究前未合并急性或者慢性肝炎者，无甲状腺功能异常者；③无自身免疫性疾病者、无免疫抑制剂药物治疗史者；④治疗前未接受任何抗肿瘤相关治疗。排除标准：在进入研究前合并存在急性或者慢性肝炎等症状；甲状腺功能异常者，或存在自身免疫性疾病者；临床资料缺失者及2年内失访患者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 调取诊断为非小细胞肺癌患者的电子病历，收集并记录患者的临床资料、实验室指标、病理及影像学资料，收集患者基线资料、治疗前血C反应蛋白(C-reactive protein ，CRP)、血清清蛋白(serum albumin，ALB)、LDH、影像学分期及病理诊断结果等。

1.2.2 观察指标计算及分组 CAR值由CRP值除以ALB值得出。截断值计算及分组：根据患者的生存状态绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线，计算治疗前所有患者的CAR及LDH最佳截断值，按照截断值分为CAR高值组及CAR低值组，LDH高值组及LDH低值组。

1.2.3 临床特征分析 分析CAR高值/低值组和LDH高值/低值组患者临床资料，比较组间患者临床资料差异。

1.2.4 生存分析 采用Kaplan-Meier分别分析CAR高值/低值组和LDH高值/低值组的总生存时间。Cox单因素及多因素分析影响患者生存期的危险因素。

1.2.5 随访方法 所有患者均为按期随访患者，随访计划为每3周随访一次，随访方式采用门诊或电话随访。随访终点为患者死亡或失访。随访截止时间为2022年3月31日。

2 结果

2.1 ROC曲线确定CAR、LDH截断值 共纳入患者95例，治疗后均随访2年，其中有60例患者死亡，35例存活。最佳截断值的确定采用“尤登指数”，即敏感度+特异度-1，该指数值的取最大值处就是最佳的界值。根据患者的生存状态绘制ROC曲线，计算出CAR截断值为0.421。见图1。同样根据患者的生存状态绘制ROC曲线，计算出LDH截断值为190.00 U/L。见图2。

图1 CAR预测非小细胞患者生存状态的ROC曲线

图2 LDH 预测非小细胞患者生存状态的ROC曲线

2.2 CAR高值组与CAR低值组非小细胞肺癌患者的临床病理特征的比较 根据ROC曲线最佳截断值CAR=0.421，将CAR分为高值组与低值组。分析两组患者的临床病理特征关系。结果显示,CAR高值组与CAR低值组的性别、年龄、吸烟、体力状况评分、ALB水平、LDH水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)。CAR高值组与CAR低值组相比肿瘤临床分期较高、CRP水平较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 CAR高值组与CAR低值组非小细胞肺癌患者的临床特征比较

2.3 LDH高值组与LDH低值组的非小细胞肺癌患者的临床特征的比较 根据ROC曲线最佳截断值LDH=190.00 U/L，将LDH分为高值组与低值组，结果显示LDH高值组及LDH低值组的性别、年龄、吸烟、体力状况评分、肿瘤临床分期、ALB、CRP相比，差异无统计学意义(P>0.05)。LDH高值组及LDH低值组相比CAR值较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 LDH高值组与LDH低值组的非小细胞肺癌患者的临床特征的比较

2.4 CAR高值组与CAR低值组生存时间平均值与中位数统计比较 患者进行为期2年的随访，患者的中位生存时间为(329.07±135.70)d。生存分析发现，Kaplan-Meier以CAR作为因变量分析两组患者的总生存期，设CAR高值组为group 1，CAR低值组为group 2，行Log-rank检验结果显示，CAR高值组的中位生存时间明显低于CAR低值组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3、图3。

表3 CAR高值组与CAR低值组生存时间平均值与中位数对比

注：group 1为CAR高值组，group 2为CAR低值组。

2.5 LDH高值组及LDH低值组生存时间平均值与中位数统计比较 采用同样的方法对LDH与预后的关系进行分析，可见，LDH高值组的中位生存时间明显低于LDH低值组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4、图4。

注：group 1为 LDH高值组，group 2为 LDH低值组。

表4 LDH高值组及LDH低值组生存时间平均值与中位数对比(U/L)

2.6 非小细胞肺癌存活组及死亡组患者的一般资料比较 死亡组与存活组的性别、年龄、吸烟、体力评分、肿瘤临床分期相比，差异无统计学意义(P>0.05)。死亡组相比存活组CAR值、LDH值较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 非小细胞肺癌存活组及死亡组患者的一般资料比较

2.7 非小细胞肺癌预后危险因素Cox回归分析 将一般资料作为自变量，连续性变量为原始数据(本例年龄)，分类变量数值化处理为，体力状况评分：≤2分=0，>2分=1；肿瘤分期Ⅰ+Ⅱ=0，Ⅲ+Ⅳ=1；吸烟史 有=1，无=0；CAR高值组=1，低值组=0；LDH高值组=1，低值组=0)，将 2年生存状况(赋值：死亡 =1，生存 =0)作为因变量，进行单因素Cox回归分析，结果显示，结果显示患者LDH、CAR 是非小细胞肺癌预后危险因素，P<0.05。见表6。设P<0.1作为剔除标准，P<0.05为纳入标准，将PS评分、LDH、CAR三个危险因素纳入Cox多元回归分析，采用向前条件法多因素分析显示仅LDH、CAR是非小细胞肺癌预后的危险因素，P<0.05。见表7。

表6 Cox单因素分析非小细胞肺癌生存期的危险因素

表7 Cox多因素分析非小细胞肺癌生存期的危险因素

3 讨论

据调查资料[6]显示，在我国范围内，肺癌的发病率及病死率占全部恶性肿瘤中的首位，在当前临床工作中关于该病的发生发展机制已经有了比较深度的探索与研究，但对预后的判断并不理想。尤其是在目前临床工作中所使用的支气管镜、影像学检查以及痰液病理细胞学等手段，在诊断过程中具有一定的问题，误诊及漏诊率较高，因此，在临床工作中需要选择容易获得，且更具有临床价值的生物标记物对肺癌患者的预后进行判断[7]。

相关研究[8-9]资料显示，炎性细胞因子的释放与微环境的形成多与肿瘤的发生发展有着密切的相关性，该病变过程通过对机体免疫反应造成破坏，由此对肿瘤的发生发展带来直接的影响。CAR作为当前一类新型的炎症指标，与肺癌、肝癌以及脓毒症等具有密切的相关性，同时有研究报道指出，CRP可作为反映诸多原发性恶性肿瘤预后的有效预测指标，ALB能够用于反映肿瘤患者当前营养状态的指标，两指标均与肿瘤的预后具有密切的相关性[10-11]。LDH作为一种糖酵解酶，在缺氧的环境状态下，葡萄糖能够在各类酶的作用下生成丙酮酸，随后在LDH的作用下生成乳酸，由此称之为糖酵解[12-13]。同时，LDH也是能够反映细胞代谢状态的敏感性指标，在肿瘤发生早期即可表现出异常升高的趋势，因此，对LDH在非小细胞肺癌等癌症病变中具有较高的应用价值[14-15]。

本次研究结果显示，CAR高值组与CAR低值组相比，肿瘤临床分期较高、CRP水平较高，LDH高值组及LDH低值组相比，CAR值较高，差异均有统计学差异(P<0.05)。同时，CAR高值组的生存率要明显低于CAR低值组，LDH高值组的生存率要明显低于LDH低值组。本研究进一步证实LDH、CAR水平增高与患者生存期缩短有关，且多因素分析结果显示，基线水平升高的LDH和CAR是患者生存期缩短的独立危险因素。

综合分析可见，肿瘤分期晚患者营养状态一般较肿瘤分期较早的患者差，入院检测时晚期患者多数合并有低蛋白血症，从而印证了CAR高值组与CAR低值组相比肿瘤临床分期较高，且机体对肿瘤的治疗耐受性差，因此有不良的预后表现。结合本研究结果，高水平的CAR及LDH是影响非小细胞肺癌患者预后的不良因素，与肿瘤的发生发展具有密切的相关性，高水平的CAR及LDH所表现出的患者预后也相对较差。但本研究中肿瘤分期对预后的影响价值未能体现，可能与研究样本较少有关，另外在临床上可见部分分期较晚的患者拥有良好的体力评分情况下，为后续治疗提供良好的身体耐受性，从而逆转预后。

综上所述，高水平的CAR及LDH是影响非小细胞肺癌患者预后的预测因子，具有较高的临床指导意义。