低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗慢性肾脏病合并肾性贫血的疗效

王 萍，李 亮，苏 杭△

1.延安大学咸阳医院肾病科，陕西咸阳 712000；2.陕西省咸阳市第一人民医院肾病科，陕西咸阳 712000

肾性贫血是慢性肾脏病(CKD)患者常见的并发症[1]。目前，CKD合并肾性贫血的治疗方案主要有促红细胞生成素类似物(如红细胞生成刺激剂)联合铁剂注射，但红细胞生成刺激剂会导致患者发生高血压或脑卒中，以及单纯红细胞再生障碍性贫血等不良反应[2-3]。低氧诱导因子(HIF)是哺乳动物应对低氧环境的关键调节因子，并且低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶(HIF-PHD)轴是HIF-α降解的重要通路。低氧环境时，对氧敏感的PHD活性降低，HIF-α积聚，与HIF-β亚基形成二聚体，并易位到细胞核中，激活细胞转录程序以应对缺氧，减轻缺氧损伤，因此，低氧时或者PHD抑制剂存在时，PHD活性减弱，HIF-α稳定表达，可有效改善组织缺血和机体贫血[4]。罗沙司他(也称为FG-4592)是一种口服HIF-PHD抑制剂(HIF-PHI)，其通过抑制HIF-PHD活性，促进红细胞生成，可作为肾性贫血治疗的新药物[5]。新药物HIF-PHI的发现为肾性贫血带来新的治疗方向，但目前国内对于该药物的临床报道较少，本文通过随机对照研究，探讨HIF-PHI治疗CKD合并肾性贫血患者的疗效及安全性，为其后期临床应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2020年1月至2021年1月在延安大学咸阳医院接受治疗的162例CKD合并肾性贫血患者为研究对象。按照随机数字表法分为罗沙司他低剂量组(n=38)、中剂量组(n=40)、高剂量组(n=42)和对照组(n=42)。4组患者入院时一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 4组患者入院时一般资料比较

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)所有患者均确诊为CKD 2～4期[6]；并经《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2018修订版)》的诊断标准确诊为肾性贫血[7]；(2)临床背景资料完善；(3)患者年龄≥18岁；(4)患者及其家属知情同意，并签署知情同意书。排除标准：(1)无法控制的高血压者；(2)伴有严重心力衰竭、肿瘤、肝功能障碍者；(3)妊娠或哺乳期女性；(5)1个月内发生严重急性细菌或病毒感染者。本研究经过医院伦理委员会批准。

1.3方法 所有患者均予以常规CKD基础治疗，调节水电解质及酸碱平衡；罗沙司他不同分组患者按照参考文献[8]给药，给予罗沙司他胶囊[珐博进(中国)医药技术开发有限公司，国药准字H20180024，规格：每粒50 mg]，低剂量组患者温水送服罗沙司他胶囊，每次1 mg/kg，每周3次；中剂量组每次服用1.5 mg/kg，每周3次；高剂量组每次服用2 mg/kg，每周3次。对照组服用重组人促红细胞生成素(rhEPO，沈阳三生制药责任有限公司，国药准字S20113005)，rhEPO静脉注射，开始剂量100～150 U/kg，分2～3次注射；所有患者连续给药4周，4周后对患者肾性贫血状况进行检测，并根据患者贫血改善状况调整用药；进行16周的随访。

1.4观察指标 治疗4周后，比较4组患者肾性贫血治疗的有效率，所有患者定期进行血常规检查，从治疗前基线期(入院后，未用药前)开始定期对比4组患者血红蛋白(Hb)、红细胞计数(RBC)、血细胞比容(HCT)水平、铁代谢指标[血清铁蛋白(SF)、转铁蛋白(TF)、转铁蛋白饱和度(TSAT)、铁调素(Hepc)]以及不良反应发生率。

1.5肾性贫血疗效 根据国内肾性贫血治疗常用的判定标准[9]，显效：Hb升高≥30 g/L或HCT升高≥10%；有效：Hb升高≥15 g/L或HCT升高≥5%；无效：用药后Hb或HCT无变化。其中，总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6血清学指标检测方法 采用酶联免疫吸附法(上海莼试生物技术有限公司)测定Hepc水平，严格按照试剂盒步骤操作；采用西门子BNProSpec全自动特定蛋白分析仪及相关试剂检测SF、TF、TSAT水平。采用迈瑞BC5000血液分析仪及配套试剂进行血常规指标测定。

2 结 果

2.14组肾性贫血相关生化指标水平的比较 治疗前，4组患者Hb、HCT、RBC水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，Hb、HCT、RBC均高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，低剂量组和对照组差异无统计学意义(P>0.05)，中剂量组上述3种指标水平高于低剂量组和对照组，且治疗后高剂量组各指标高于其余各组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 4组肾性贫血相关生化指标水平的比较

续表2 4组肾性贫血相关生化指标水平比较

2.24组患者治疗肾性贫血的疗效比较 治疗后，4组患者总有效率进行比较，差异有统计学意义(P<0.05)，高剂量组患者的总有效率高于其余组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 4组患者治疗肾性贫血的疗效比较[n(%)]

2.3铁代谢指标水平的比较 治疗前，4组患者SF、TSAT、TRF、Hepc水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，SF、TSAT、TRF水平比治疗前升高，Hepc水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，对照组的SF、TSAT水平高于低剂量组，Hepc水平低于低剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)；且高剂量组的各指标与其余3组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 4组铁代谢指标水平的比较

组别nTRF(g/L)治疗前治疗后Hepc(ng/mL)治疗前治疗后对照组421.78±0.392.24±0.43a132.38±32.92110.14±29.82a低剂量组381.81±0.522.21±0.41a131.42±33.53117.21±30.93ab中剂量组401.80±0.612.39±0.34abc133.27±32.65111.43±27.43ac高剂量组421.76±0.492.41±0.46abcd132.25±29.9497.25±28.54abcdF0.8858.5621.05335.285P0.536<0.0010.435<0.001

2.44组不良反应发生情况比较 对照组与高剂量组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，低剂量组患者的不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；但是采用罗沙司他治疗的3组患者不良反应较轻微，未出现血栓形成以及心力衰竭等严重不良反应。见表5。

表5 4组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

近年来，CKD的发病率不断增高，已成为全球性公共健康问题，肾性贫血是CKD常见的并发症[10-11]。研究发现，无论低氧应激还是正常情况下，HIF是红细胞生成的必要条件，HIF缺失会导致贫血的发生，HIF过表达则会引起红细胞生成增加[12-13]。动物实验证明HIF能够通过促红细胞生成素(EPO)介导红细胞的生成增加，抑制Hepc的表达[14]。所以药物激活HIF对于肾性贫血有重要的意义，而HIF激活剂主要为HIF-PHI。

肾性贫血的传统治疗药物主要是红细胞生成素类似物取代激素、红细胞生成刺激剂以及静脉补铁协同治疗，该方法会导致红细胞生成素水平升高，进而引起心血管疾病的发生。HIF-PHD主要包括PHD1、PHD2、PHD 3种蛋白，罗沙司他能够对3种蛋白同时具有抑制作用，其诱导红细胞生成过程短暂，并且罗沙司他半衰期为12 h，可按照1周2～3次的频率进行给药；罗沙司他对于透析依赖的CKD患者及非透析依赖的CKD患者均具有良好的耐受性[15-17]。本研究结果发现，罗沙司他高剂量组治疗肾性贫血的疗效显著高于对照组(P<0.05)，Hb、HCT、RBC水平显著高于对照组(P<0.05)。罗沙司他低剂量组不良反应发生率最低，未发现血栓形成等严重不良反应。谭娉婵等[18]比较了罗沙司他和rhEPO在治疗肾性贫血中的有效性和安全性，他们发现采用罗沙司他治疗后患者RBC、Hb、TSAT、TF水平明显高于rhEPO组，且两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。PROVENZANO等[19]以rhEPO为对照组，结果发现罗沙司他针对肾性贫血的有效性高于rhEPO，两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，与本研究的结果相似。虽然HIF-PHD对CKD患者的治疗效果及预后呈剂量依赖性，但高剂量的HIF-PHD可能会对CKD的治疗产生相反的效果[20]，因此，上述结果还需进一步研究。

罗沙司他具有降低血压及降低胆固醇的作用，因此患者心血管疾病的并发症会相应减少。本研究中，不同组患者的不良反应发生率较低也从侧面反映了这一结果。另外，BESARAB等[21]还发现罗沙司他治疗肾性贫血时不需额外补铁，但该类药物在临床研究中也发生过较为严重的不良事件，因此，还需在后期试验中进一步探讨不良事件发生的概率及其与患者原发病的相关性。

综上所述，罗沙司他对于CKD合并肾性贫血的疗效较为明显，可改善患者的生存质量，不良反应也较轻微，相对rhEPO的静脉注射方式，罗沙司他给药更加方便，值得深入研究探讨。