一种氨甲基异喹啉化合物的合成

李 雅，尹芳芊

（1.邯郸学院 化学化工与材料学院，河北邯郸 056005；2.河北省杂环化合物重点实验室，河北邯郸 056005；3.邯郸市有机小分子材料重点实验室，河北邯郸 056005）

异喹啉生物碱是以异喹啉或四氢异喹啉为母体的最大生物碱类，也是一类常见的含氮杂环类天然产物。异喹啉衍生物广泛存在于自然界，是重要的医药化工中间体，具有良好的化学活性和独特的药理作用，如抗菌镇痛[1-3]、抗肿瘤[4-5]、抗病毒[6]、抗辐射[7]、杀虫[8]、降血糖[9]、调节免疫功能[10]、抗抑郁[11]、抗血小板凝聚[12]等。无论是从天然植物提取还是对其分子结构修饰改造或全合成，以及对其构效关系的研究，异喹啉类化合物一直是寻找有开发前景的先导化合物和生物活性成分的源泉。氨甲基取代的异喹啉是合成异喹啉类衍生物的重要中间体，鲜有报道其合成方法，本文以4-溴苯甲醛为起始原料，经9步反应合成了6-氨甲基异喹啉化合物，所用原料廉价易得，且反应条件温和，适用范围较广。合成路线如图1所示。

图1 6-氨甲基异喹啉的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruke DPX-400型（300型）核磁共振仪（CDCl3、D2O、DMSO-d6为溶剂，TMS为内标），瑞士布鲁克公司；Agilent 1260/6120液质联用仪，美国安捷伦科技公司。所用试剂均为分析纯或化学纯，使用前未经纯化。

1.2 合成方法

1.2.1 N-[（4-溴苯基）亚甲基]-2，2-二甲氧基乙胺2的合成

将290g（2.76mol）氨基乙醛缩二甲醇加入到4L甲苯中，在机械搅拌下加入500g（2.70mol）4-溴苯甲醛，分水回流5h，直至水分完。冷却，旋干溶剂得产品，不必分离直接用于下一步。

1.2.2 N-（4-溴苄基）-2，2-二甲氧基乙胺3的合成

将700g（2.57mol）原料分散于4.5L乙醇中，保持温度不超过25℃，搅拌下缓慢加入270g（7.14mol）硼氢化钠，加完后反应10h。反应完毕后滴入400mL水，将未反应的硼氢化钠淬灭。减压抽滤，滤液旋干后再加水，用适量的乙酸乙酯萃取产品3次，合并有机相，旋干溶剂，干燥得到产品，不必分离直接用于下一步。

1.2.3 6-溴异喹啉4的合成

搅拌下将1 100g（7.75mol）五氧化二磷分批加入到2.5L浓硫酸中，升温至70℃，滴加含有700g（2.55mol）原料的二氯甲烷溶液1.5L，70℃反应1h。冷却，倒入冰水中，用30%的NaOH溶液调pH=9，乙酸乙酯适量萃取，合并有机相并旋干溶液，烘干，用100～200目硅胶柱层析，洗脱剂用V石油醚∶V乙酸乙酯=（50∶ 1）～（10∶ 1）梯度洗脱，收集主色带，浓缩干燥得浅黄色固体255g，收率48.0%。1H NMR（CDCl3，400MHz），δ：9.157（s，1H），8.487～8.473（d，J=5.6Hz，1H），7.932～7.928（d，J=1.6Hz，1H），7.780～7.759（d，J=8.4Hz，1H），7.629～7.602（m，1H），7.500～7.486（d，J=5.6Hz，1H）。

1.2.4 6-氰基异喹啉5的合成

N2保护下，在盛有39g（43.5mol）CuCN，12.6g（0.07mol）CuI，450mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF）的1 000mL四口瓶中，加入6-溴异喹啉45g（0.07mol），加热至150℃反应5h，TLC检测至反应完全。冷却后倒入适量纯水中，抽滤，滤饼分批加入到50mL浓氨水和50mL水的混合溶液中，再加入120mL乙酸乙酯搅拌，抽滤，滤饼用适量的乙酸乙酯泡洗，滤液用乙酸乙酯萃取（50mL×3）备用。把乙酸乙酯浸泡过的固体重新加到50mL浓氨水和50mL水的混合溶液中，抽滤，再用适量的乙酸乙酯浸泡固体，滤液用乙酸乙酯萃取（50mL×3），重复此操作直到主产物被萃取完全。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干溶剂，产品干燥得到白色固体24.3g，收率73.0%。1H NMR（DMSO-d6，400MHz），δ：9.485（s，1H），8.689～8.658（m，2H），8.346～8.325（d，J=8.4Hz，1H），7.999～7.951（m，2H）。

1.2.5 异喹啉-6-甲酸6的合成

在100mL的四口瓶中，加入48mL 50%的硫酸，搅拌下加入16g（0.10mol）6-氰基异喹啉，升温至125～130℃，回流2.5h，TLC跟踪（返碱点板）。停止反应，冷却至室温。倒入准备好的碎冰中，抽滤，滤饼水洗2次，用适量1mol/L的NaOH溶解，有轻微放热，再用3mol/L的HCl调节pH=2～3，析出固体后，抽滤，水洗2次，烘干，得到白色固体异喹啉-6-甲酸17.3g，收率96.0%。1H NMR（DMSO-d6，400MHz），δ：9.459（s，1H），8.647（s，2H），8.256～8.235（d，J=8.4Hz，1H），8.152～8.127（m，1H），8.059～8.046（d，J=5.2Hz，1H）。

1.2.6 异喹啉-6-甲酸甲酯7的合成

搅拌下将19g（0.17mol）异喹啉-6-甲酸加到盛有200mL无水甲醇的500mL四口瓶中，降温至0℃，缓慢滴加30mL氯化亚砜，滴完回流12h。冷却至室温，浓缩溶剂，加少量水溶解，用碳酸钠调pH=9～10，乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得白色固体15.8g，收率77.0 %。

1.2.7 异喹啉-6-甲醇8的合成

取异喹啉-6-甲酸甲酯 15g（0.08mol）溶于300mL四氢呋喃（THF）中，降温至0℃，搅拌下分批加入4.6g（0.12mol）氢化铝锂（LiAlH4），TLC监测反应完全后，控温0～5℃，先滴加9mL水淬灭，然后再滴加60mL 2N的 NaOH水溶液，抽滤，滤液旋蒸，得白色固体11.3g，收率88.0 %。1H NMR（DMSO-d6，400MHz），δ：9.269（s，1H），8.483～8.469（d，J=5.6Hz，1H），8.082～8.061（d，J=8.4Hz，1H），7.879（s，1H），7.812～7.798（d，J=5.6Hz，1H），7.634～7.610（m，1H），5.496～5.468（t，J=5.6Hz，1H），4.728～4.714（d，J=5.6Hz，2H）。

1.2.8 N-（6-亚甲基异喹啉）邻苯二甲酰亚胺9的合成

取16g（0.10mol）异喹啉 -6-甲醇，52.8g（0.08mol）三苯基膦，17.6g（0.12mol）邻苯二甲酰亚胺，搅拌下加到80mL 四氢呋喃和240mL甲苯的混合溶液中，降温至0℃，滴加含有30.4g（0.15mol）偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）的甲苯溶液150mL，TLC监测反应完全，抽滤，滤饼用适量乙酸乙酯洗3次，烘干得到25.2g固体，收率86.8 %。

1.2.9 6-氨甲基异喹啉10的合成

室温搅拌下，将42g（0.15mol）原料分散于240mL甲醇和240mL四氢呋喃的混合溶液中，滴加含有38mL 80%水合肼的170mL甲醇溶液，TLC监测反应完全，抽滤，滤饼干燥。100～200目的硅胶柱层析，先用乙酸乙酯洗脱，后用V乙酸乙酯∶V甲醇=20∶1中加0.5%三乙胺的洗脱剂洗脱，收集主色带，旋蒸除去溶剂，干燥得到产品17.9g，收率77.8%。1H NMR（D2O，300MHz），δ：9.586（s，1H），8.445～8.360（m，3H），8.206（s，1H），7.946～7.917（d，J=8.7Hz，1H），4.446（s，2H）；API-MS m/z：158.1（M+），计算值158.08（M+）。

2 结束语

采用4-溴苯甲醛为起始原料，与氨基乙醛缩二甲醇反应，产物经还原得到N-对溴苄基-2，2-二甲氧基乙胺，与P2O5/浓H2SO4作用，生成6-溴异喹啉，与CuCN/CuI作用得到6-氰基异喹啉，经过酸性水解得到异喹啉-6-甲酸，与氯化亚砜反应的产物经LiAlH4还原得到异喹啉-6-甲醇，再与邻苯二甲酰亚胺反应，生成的产物在水合肼作用下，得到目标化合物6-氨甲基异喹啉，并通过核磁共振氢谱1H NMR和API-MS确定了化合物的化学结构，旨在为新型异喹啉化合物的合成研究提供思路和启示，为寻找先导化合物、合理设计药物分子提供依据。