双侧肾上腺高功能皮质腺瘤致ACTH非依赖性库欣综合征3例临床诊疗探索

蒲虹宇 陈涛 张婷婷 张丹 莫丹 田浩明 任艳

(1.四川大学华西医院内分泌代谢科，四川 成都 610041;2.四川大学华西医院健康管理中心,四川 成都 610041；3.西藏自治区人民政府驻成都办事处医院内分泌代谢科,四川 成都 610041；4.西藏自治区人民政府驻成都办事处医院内科,四川 成都 610041)

库欣综合征(Cushing's syndrome，CS)是一组因各种病因导致肾上腺皮质分泌过多糖皮质激素的临床综合征，主要分为促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性和非依赖性两大类。ACTH非依赖性库欣绝大多数由单侧肾上腺高功能腺瘤所致，其他病因还包括皮质腺癌(ACC)、原发性色素沉着结节性肾上腺皮质病(PPNAD)、原发性肾上腺大结节样增生(PBMAH)，而双侧高功能腺瘤非常罕见[1]。本文将我科收治的3例双侧肾上腺高功能皮质腺瘤所致CS的临床资料及诊治结果报道如下，并进行分析，旨在提高该疾病的认识和临床诊治水平。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2016～2021年四川大学华西医院内分泌代谢科收治的3例双侧肾上腺功能性皮质腺瘤致ACTH非依赖性库欣综合征患者的临床资料行回顾性分析,3例患者均为女性，临床症状及生化特征，见表1、表2。

表1 3例患者临床资料

表2 3例患者临床症状及生化特征

图1 病例1肾上腺增强CT

图2 病例2肾上腺增强CT

图3 病例3肾上腺增强CT

1.2 方法

1.2.1 肾上腺静脉取血(Adrenal vein sampling, AVS)检查 3位患者中有2位行AVS检查进一步明确双侧肾上腺皮质醇分泌状况，采用肾上腺静脉醛固酮浓度/下腔静脉醛固酮浓度>2作为成功的依据，肾上腺静脉与外周皮质醇浓度比值大于 6.5 提示皮质醇分泌腺瘤，两侧肾上腺皮质醇的比值≥2.3，作为判断优势侧的依据[2]。

1.2.2 手术方式 双侧腺瘤切除是该病的主要治疗手段，目前多在腹腔镜下进行。临床中是先切除一侧腺瘤，择期再切除另一侧腺瘤，抑或是同时切除双侧腺瘤应根据患者个体情况而定。

1.2.3 观察指标 观察3例患者手术前后临床症状及相关内分泌激素的变化情况，以及3例患者转规及预后。患者典型的库欣综合征表现消失、血尿皮质醇、ACTH 等相关激素水平恢复正常,皮质醇节律恢复则视为治愈。

2 结果

2.1 3例患者AVS结果 患者中2位行AVS检查，均插管成功。病例1的AVS偏侧指数为1.23(左/右)，且双侧肾上腺静脉游离皮质醇浓度均明显高于外周静脉(其中左侧为13.89倍，右侧为13.57倍)。病例3偏侧指数为1.16(左/右)，双侧肾上腺静脉游离皮质醇浓度均明显高于外周静脉(其中左侧为22.30倍，右侧为20.28倍)，2例患者AVS结果都提示双侧肾上腺皮质醇均呈高分泌且无优势侧(见表3)，双侧肾上腺腺瘤均系功能性腺瘤，病例2拒绝AVS检查。

表3 病例1及病例3 AVS结果

2.2 患者手术情况 3例患者均行腹腔镜下肾上腺肿物切除术，病例1及病例2因合并严重心功能不全等相关危险因素，考虑一次性行双侧肾上腺腺瘤切除后容易出现皮质醇功能不足甚至皮质醇危象等，诱发心脏骤停等，故先行单侧腹腔镜下肾上腺肿瘤切除术，择期行另一层肾上腺肿物切除术。病例3行腹腔镜下双侧肾上腺肿瘤切除术(见表4)。3例患者病理结果均提示肾上腺腺瘤，见图4。

图4 病例1病理HE染色提示肾上腺腺瘤

2.3 术后情况 术后最长随访时间为2年半，病例1、病例2单次手术后血高皮质醇血症未得到很好缓解，再次手术后血皮质醇激素均恢复正常(见表4)。3例患者术后均给予激素替代治疗，病例1、病例2术后血压控制可，体力可，无乏力、食欲欠佳等不适，病例3手术1年后出现食欲及体力下降，行ACTH兴奋实验：0分钟PTC 54.35 nmol/L，30分钟PTC 81.40 nmol/L，60分钟PTC 57.52 nmol/L.，调整氢化可的松用量后患者体力逐渐恢复。

表4 肿瘤特点、手术方式及术后激素情况

3 讨论

双侧高功能皮质腺瘤所致的ACTH非依赖性库欣综合征十分罕见，近几年陆续有少数报道。与单侧高功能皮质腺瘤所致的库欣相比，该病临床诊断较为困难，后续治疗和随访也与前者显著不同，应引起临床重视。

文献报道该病患者多为中年女性，男性少见；临床可表现为典型的库欣体貌或亚临床库欣，大剂量地塞米松抑制试验不能被抑制[3]。本文3例患者与文献描述一致，均为女性，伴典型的库欣体貌，激素检测及大剂量地塞米松抑制试验不能被抑制，但肾上腺增强CT显示双侧均有腺瘤。因此，对于严重高皮质醇状态，生化符合ACTH非依赖性库欣，且影像提示双侧肾上腺单发腺瘤的患者，应考虑本病的可能。

库欣综合征患者常出现继发性高血压、糖尿病、高脂血症、骨质疏松、电解质紊乱、感染易感性增加等[4-5]，病程较长者心血管疾病风险增大，死亡率较正常人高出4倍，大多数死因为心脑血管事件或者严重的感染[6]。本文3例患者均伴有明显的高血压、糖代谢异常，特别突出的是3例均出现心脏结构改变及心功能下降，2例心功能不全较为严重，其中1例表现为严重的肥厚性梗阻性心肌病改变；2例发生严重的骨质疏松及病理性骨折。以上说明双侧高功能腺瘤导致的库欣心血管及代谢并发症常较为严重，应积极进行合并症的筛查，尤其应关注心脏的改变，以有利于作出更适合和完善的治疗方案。

CT是肾上腺病变最为常见的影像检查手段。单侧腺瘤导致的库欣多表现为单发的肾上腺占位，直径多<4厘米，边界光滑，边缘轮廓清晰[7]；而双侧高功能腺瘤影像学特征报道少，目前已报道的多为边界清楚的孤立性占位，肿瘤大小多<4 cm[3-4]，多数肾上腺腺瘤 CT 平扫密度较均匀,部分腺瘤可能由于血管变异或者出血、囊变等导致其密度不均匀。本文3例患者CT均表现为双侧肾上腺单发的腺瘤，直径在1～3 cm，肿瘤边界光滑，轮廓清晰，轻度强化或明显强化，剩余肾上腺组织未见异常，或肢体较细，显示出肿瘤外组织的受抑。因此，临床上如遇典型的ACTH非依赖性库欣综合征，且肾上腺CT有上述特征者，应怀疑为双侧高功能腺瘤。有时双侧肾上腺皮质腺瘤和PBMAH容易相混淆，PBMAH常双侧肾上腺显著增大，有单个或者多个大小不一的结节，或双侧肾上腺弥漫性增大，单侧肾上腺大结节等，结节未被包裹，临近区域肥大，有时包含小的结节[8]。而其他双侧病变所致的ACTH非依赖库欣综合征，如ACC、PPNAD等，肾上腺影像学有其相应的特征，常较易区分[9-10]。

明确双侧肿瘤的功能状态对于后期治疗决策非常重要，然而影像学无法明确。目前有研究通过131I-6β碘代甲基-19-去甲胆固醇 (NP-59) 显像或AVS来判定双侧功能状态[11-12]。AVS对双侧肾上腺皮质腺瘤功能定位也有重要价值[2，13]。然而，AVS是一项有创检查，存在取血失败、辐射等风险，且对操作者的技术能力有较高要求，成功率只有70～90%[14-15]。因此，对于没有条件行AVS的单位，也可以采取病例2的方式，通过先切除一侧腺瘤，随访皮质醇、ACTH水平及功能试验判断另一侧腺瘤的功能状况。

该病肿瘤组织典型的病理改变为致密细胞组成，显示强烈的细胞色素P450染色，以及3β-羟基类固醇脱氢酶(3βHSD)染色的中度活性[16]。而ACC 病理肿瘤细胞核多形性，高有丝分裂，IGF2和p53过度表达[17]。PPNAD免疫组化提示主要由致密细胞组成，具有分散的小结节，强烈表达所有类固醇合成酶。PBMAH组织学特征显示结节由透明细胞和致密细胞组成, 主要表达3β-羟基类固醇脱氢酶、17-α 羟化酶[18]。因此，术后病理及免疫组化可进一步明确诊断。

双侧腺瘤切除是该病的主要治疗手段。术前应对患者病情进行充分评估，并和患者充分沟通，根据患者实际情况个体化的选择手术方式。如病例1和2因合并心功能不全，一次性双侧切除容易诱发肾上腺危象和心脏事件，危及生命，因此分期进行手术，以最大程度降低患者风险[19]。术前均需要常规行垂体核磁共振扫描和血浆ACTH测定，以确定是否存在垂体ACTH腺瘤[1]，避免Nelson综合征的出现。术中及术后均应给予激素替代治疗，首选氢化可的松(100～200 mg/d)，术后逐渐过渡到口服的氢化可的松或者泼尼松[20]，避免过度用药，帮助患者肾上腺功能最大程度恢复。

术后是否能保留正常肾上腺功能是该病治疗中值得关注的问题。双侧肾上腺切除能够快速控制高皮质醇血症[21]，减少手术创伤。但缺点是术前术后皮质醇水平变化巨大，可能造成皮质功能减退危象，术后永久性肾上腺皮质功能减退的几率也较高[20-22]。目前多主张手术时尽量保留剩余肾上腺组织，以免术后需长期激素替代治疗，但可能出现病变部位切除不完全，遗漏微小的病灶，术后疾病容易复发等风险[23-24]。术后均需要长期随访，定期复查血浆皮质醇及ACTH水平。本文中3例患者术后均出现了永久性皮质功能不全，均长期激素替代治疗，提示该病患者较单侧皮质醇瘤的患者出现永久性皮质功能不全的几率高很多，需要引起足够重视，术后需加强随访，密切观有无恶心呕吐、嗜睡乏力、体位性低血压等皮质醇功能低下表现。

4 结论与启示

双侧肾上腺高功能皮质腺瘤致ACTH非依赖性库欣综合征是一种非常罕见的库欣综合征类型。本文通过对3例该病患者的临床诊疗分析，提示对该类患者明确诊断并判断双侧功能定位非常重要，CT为常见的影像检查手段，但无法判断双侧的功能性，AVS可以有助于双侧的功能定位。临床诊疗中还需要积极筛查心脏及代谢并发症。后续手术方式的选择应根据患者的病情及并发症情况，个体化的选择最适合患者的手术方式。对3例患者的长期随访发现此病患者出现永久性皮质功能减退的风险很高，应严密随访，及时给予并调整皮质激素替代治疗，并终身随访。