住院老年慢性肾脏病患者肾脏不适当用药调查及影响因素分析

王瑾，李晨，李超，陈孟莉

(1解放军医学院，北京 100853；中国人民解放军总医院：2药剂科，3转化医学研究中心，北京 100853)

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)因患病率高、知晓率低等特点逐渐成为严重威胁人类健康的公共卫生问题[1]。高龄是CKD的危险因素之一，随着我国老龄化现象日益明显，老年CKD的患病率逐年上升。相关研究发现，天津市某社区≥60岁老年人CKD患病率高达32.68%[2]。老年CKD患者常合并多种疾病，需同时使用多种药物，更易发生药物相关问题，如药物-药物相互作用、药物不良反应及药物-疾病相互作用等。一项系统综述发现，CKD 患者的药物相关问题发生率为12%～87%[3]。此外，老年CKD患者由于自身衰老及肾脏疾病，药物的药代动力学和药效学特征会发生改变[4]，其中最常见的就是经肾排泄减少，从而导致药物血浆浓度升高和毒性风险增加。Qato等[5]发现老年CKD患者药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)总发生率比非老年CKD患者高3～10倍。因此，关注老年CKD患者用药现状，减少ADR的发生，提高患者生活质量，已成为临床关注的重点问题。

改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)临床实践指南[6]指出，肾脏不适当用药(renally inappropriate medication, RIM)为未根据患者的肾功能水平调整给药剂量或使用禁忌药物。KDIGO强烈建议当估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)时，应谨慎使用潜在的肾毒性和肾脏消除药物，以减少急性肾损伤等ADR的发生。国外研究报道，住院老年CKD患者RIM的发生率约为9%～67%[7]，且老年CKD患者RIM与ADR发生率、再住院率及死亡风险等临床结局指标的增加密切相关。目前，国内关于老年CKD患者RIM的研究较少，急需进一步研究RIM的发生情况及其相关影响因素，以提高老年CKD患者的用药安全。

基于上述研究背景，本研究利用药品说明书，药物手册及Micromedex数据库等药学工具，对2020年度某大型综合三甲医院住院老年CKD患者的RIM情况进行回顾性分析，探讨RIM的相关影响因素，为了解老年CKD患者RIM的发生情况、促进老年CKD患者合理用药提供参考与思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象

从某大型综合三甲医院信息系统中调取2020年1月至2020年12月748例住院老年CKD患者的临床资料，包括年龄、性别、身高、体质量、临床诊断、生化检查结果以及药物治疗信息(包括剂量)等。采用查尔森合并症指数(Charlson comorbidity index，CCI)进行共病情况调查。纳入标准：(1)年龄≥65岁；(2)住院时间≥3 d;(3)eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)[基于慢性肾脏病流行病学协作研究(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)方程]。排除标准：(1)进入肾脏替代治疗(包括透析和肾脏移植)；(2)血肌酐、身高及体质量等临床资料不完整。

1.2 评价标准

本研究按《中国医师药师临床用药指南(第2版)》中的药理作用对药物进行分类。利用国内外药品说明书、《中国医师药师临床用药指南(第2版)》、《The Renal Drug Handbook》、《糖尿病肾病诊治专家共识》[8]、《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》[9]、《中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识》[10]以及Micromedex数据库等药学工具进行RIM评价。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 患者发生RIM的基本情况

本研究共纳入患者748例，其中男性482(64.44%)例、女性266(35.56%)例，年龄72(68，79)岁，住院时间12(8，19)d，用药品种数17(12，24)种。共有376例患者存在RIM，RIM发生率为50.27%。通过χ2检验发现，患者性别、年龄、住院天数、药物品种数、CKD分期及CCI与RIM相关，差异有统计学意义(均P<0.05；表1)。

表1 老年CKD患者RIM的发生情况

2.2 老年CKD患者RIM涉及药物分布

本研究老年CKD患者共发生RIM 739次。涉及到的药物类别及其发生RIM频次排名前3的药物品种详见表2。其中，抗微生物药、内分泌系统药、泌尿系统药、心血管系统药及镇痛药为RIM发生频次排名前5的药物类别，分别占比46.01%、11.77%、11.50%、9.88%及7.31%。发生RIM频次排名前10的药物品种及其不适当用药情况详见表3。其中，抗微生物药占7种，内分泌系统药、镇痛药及泌尿系统药各占1种。使用频次前3的RIM药物分别为螺内酯、左氧氟沙星及头孢哌酮钠舒巴坦钠。主要不适当用药情况为患者肾功能下降时，未调整药物剂量。

表2 老年CKD患者发生RIM所涉及的药物类别

表3 住院老年CKD患者发生RIM频次前10的药物品种及其不适当用药情况

2.3 住院老年CKD患者RIM的危险因素分析

以单因素分析中具有统计学意义的年龄、性别、CKD分期、药物品种数、住院天数及CCI作为自变量，以RIM的发生与否作为因变量，进行多因素logistic回归分析，发现年龄、药物品种数、CKD分期及CCI是RIM的独立危险因素。其中，药物品种数是RIM的最强独立危险因素。服用11～25种药物患者发生RIM的风险是服用≤10种药物患者的2.379倍(OR=2.379，95%CI1.500～3.773；P<0.001)，服用>25种药物患者发生RIM的风险是服用≤10种药物患者的13.086倍(OR=13.086，95%CI6.991～24.496；P<0.001)。详见表4。

表4 住院老年CKD患者RIM的多因素logistic 回归分析

3 讨 论

本研究中RIM发生率最高的药物类别为抗微生物药，且RIM发生频次排名前10的药物品种中，抗微生物药占7种，除左氧氟沙星及伏立康唑外，其余5种为β内酰胺类药物。超剂量用药是使用抗微生物药发生RIM的主要原因，尽管专家共识中提及到一些抗微生物药的超说明书用法[14]，但均是针对肾功能正常的患者。CKD患者抗微生物药的超剂量使用问题，仍有待探讨。对于CKD患者，左氧氟沙星会增加其中枢神经系统副作用和肌腱断裂风险，β内酰胺类抗生素具有明显肾毒性，伏立康唑则由于赋形剂的蓄积易导致急性肾损伤。在于承暄等[15]关于药源性肾损伤不良反应的研究以及王茹等[16]针对老年人常见不良反应的报告中，均发现以上抗感染药物的使用排名在前。因此，CKD患者在使用抗微生物类药物时，要优先使用非经肾排泄的药物品种，若无法避免，则要降低药物剂量，并监测患者的不良反应。

本研究中螺内酯是RIM发生率最高的药物，占比9.47%。Beers标准明确建议当Crcl<30 ml/min时，应避免使用螺内酯。Micrmedex用药建议中也提出eGFR为30～49 ml/(min·1.73 m2)的患者，应从低剂量(20mg)开始使用螺内酯，1次/d或1次/2 d。本研究中共有70例患者存在螺内酯不适当用药情况，主要表现为当CrCl<30 ml/min时仍继续使用螺内酯以及对eGFR为30～49 ml/(min·1.73 m2)的患者大剂量使用螺内酯，最大剂量一次达40 mg，3次/d。有文献称，螺内酯会增加CKD患者高血钾以及急性肾损伤的风险[17]。因此，CKD患者在使用螺内酯时，应从低剂量开始，并密切监测患者肾功能及血钾浓度，随时进行剂量调整，晚期CKD患者则应尽量避免使用。

本研究多因素logistic回归分析结果显示，年龄、药物品种数、CKD分期及CCI为老年住院CKD患者RIM的独立危险因素。其中，药物品种数为最强独立危险因素，表明多重用药会使老年CDK患者RIM发生风险增加，减少用药数量对降低RIM有重要意义。此外，本研究还发现，CKD 4～5期患者RIM的发生率是3a期患者的4～5倍，提示临床用药时，要动态关注患者肾功能变化，合理制定给药计划，及时调整药物剂量。

综上所述，老年住院CKD患者RIM发生率相对较高，年龄、药物品种数、CKD分期以及CCI是RIM发生的独立危险因素。一方面，临床医师缺乏对老年CKD患者RIM的风险意识；另一方面，老年CKD患者涉及的药物剂量调整或禁忌药物数量较多且范围较广，临床尚缺少合理用药工具，如计算机辅助决策系统等。如何减少CKD患者RIM，需要我们进一步思考与探索。