靶向B细胞成熟抗原在多发性骨髓瘤中的治疗进展*

刘佳慧 邱录贵 安刚

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是克隆性浆细胞异常增殖性疾病，随着蛋白酶体抑制剂（protease inhibitors，PIs）、免疫调节剂（immunomodulatory drugs，IMiDs）、CD38 单抗和自体造血干细胞移植等在临床上的应用，MM 患者生存获得较大的改善，但多数患者终会复发或变成难治性，MM 目前仍是一种无法治愈的疾病。B 细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）在恶性浆细胞中高表达，在正常组织细胞（除浆细胞和部分成熟B 细胞）和CD34+干/祖细胞上不表达，这使得其成为MM 的靶向位点[1]。目前，许多靶向BCMA 的免疫治疗包括嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）-T 细胞、双特异性抗体（bispecific antibodies，BsAbs）和抗体药物偶联物（antibod-drug conjugate，ADC）已进入临床试验阶段，使得复发/难治性MM（relapsed/refractory MM，RRMM）患者的缓解率和生存得到进一步提高。本文就近年来MM 靶向BCMA 免疫治疗的研究进展进行综述。

1 靶向BCMA 的CAR-T 细胞治疗

CAR-T 细胞治疗是将患者或健康人群的T 细胞在体外通过基因工程技术进行嵌合抗原受体修饰（包括胞内激活区和共刺激区域、跨膜区、胞外的铰链区和抗原结合区），进而靶向特异癌细胞表面抗原，以介导杀伤肿瘤作用。靶向BCMA 的CAR-T 细胞治疗的临床研究也相继在RRMM 患者中开展，见表1。

1.1 bb2121 和bb21217

bb2121（ide-cel）是由美国BMS 和Bluebird Bio公司共同开发的携带4-1BB 共刺激信号结构域和鼠单链可变区片段（single-chain fragment variable,scFv）的靶向BCMA CAR-T 细胞。根据RRMM 患者的Ⅰ期剂量递增及扩展（CRB-401）临床试验数据显示，62例患者中，总客观缓解率（objective response rate，ORR）达75.8%，严格意义上的完全缓解（stringent complete response，sCR）率/完全缓解（complete response，CR）率为38.7%，疗效随着输注剂量的增多而提高。总体安全性可控，细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）总发生率为75.8%，大部分为1～2 级，仅6.5% 为3 级CRS；神经毒性发生率为44%，基本为1～2 级[2]。bb2121 在RRMM 中的Ⅱ期临床试验（KarMMa）共纳入128 例患者，平均随访时间为13.3个月，总体ORR 达到73%（94/128），sCR/CR 达到33%（42/128），26%（33/128）患者获得微小残留病（minimal residual disease，MRD）10-5阴性，中位缓解持续时间（median duration of response，mDOR）为11.3 个月，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为12.1 个月[3]。随后，研究者在bb2121 离体培养过程中添加了PI3K 抑制剂bb007，以增加记忆样T 细胞，降低高分化或衰老T 细胞的比例，并且改良形成了bb21217。CRB-402 是bb21217（150×106、300×106或 450×106）的Ⅰ期剂量递增研究，在接受治疗的69 例RRMM 患者中，总体ORR 达68%，sCR/CR 达29%，mDOR 为17 个月，且该研究证实了记忆样T 细胞的增多与CAR-T 细胞扩增的峰值及mDOR 成正相关[4]，目前该项目招募结束，正在进一步随访中。

1.2 JNJ-4 528（cilta-cel；LCAR-B38M）

JNJ-4 528（cilta-cel；LCAR-B38M）是由南京传奇公司开发的针对2 个不同BCMA 表位（VHH1 和VHH2）的第二代CAR-T 细胞产品，旨在提高靶向亲和力。中国多中心Ⅰ期临床试验（LEGEND-2）结果显示，57 例RRMM 患者的总体ORR 达88%，CR 达74%（42/57），且92.9% 的CR 患者MRD（8 色流式）检测呈阴性。90%的患者发生CRS，其中7%的患者为3 级CRS[5]。在美国正在进行的Ⅰb/Ⅱ期临床研究（CARTITUDE-1）结果也显示，97 例RRMM 患者总体ORR 达97.7%，其中sCR 为 83%，61 例MRD 可评估的患者中，92% 达MRD（10-5）阴性。2 年PFS 率和总生存（overall survival，OS）率分别为60.5%和74.0%，sCR 患者的2 年无进展生存（progression-free survival，PFS）率为71%，单药、低剂量的JNJ-4 528 即可引起早期、深度且持续的缓解[6]。目前，cilta-cel 正在不同的MM 患者队列中做进一步研究[CARTITUDE-2（NCT04133636）]，包括初治MM 患者和不同类型RRMM 患者，如治疗线数≤3 线、既往接受过靶向BCMA 治疗的RRMM 患者等。

1.3 ALLO-715

ALLO-715 是首个同种异体靶向BCMA 的CART 细胞，该CAR-T 细胞破坏了TCRα 恒定基因[降低移植物抗宿主病风险（graft versus host disease,GvHD）]和CD52 基因（允许抗CD52 单抗ALLO-647 进行选择性和长期宿主淋巴清除术），此外还增加了利妥昔单抗识别区（必要时在体内清除CAR-T 细胞，提高安全性）。Ⅰ期剂量递增临床试验（universal）初步结果显示，ALLO-715 安全性可控，无GvHD 和神经毒性事件的发生，CRS 均为1 ～2 级。31 例RRMM 患者总体ORR 为33.3%，相较于其他自体CAR-T 细胞，疗效略差，异体CAR-T 细胞的治疗还有待于进一步技术的革新来提高总体疗效[7]。

1.4 GC012F

GC012F 是全球首个基于FasT CAR 技术、同时靶向BCMA 和CD19 的CAR-T 细胞产品，可同时兼顾骨髓瘤细胞及其前体细胞。FasT CAR 技术可将CAR-T 细胞激活、转导和扩展3 个步骤转变为单个“并发激活-转导”步骤，制备时间从2～6 周缩短至22～36 h。上海长征医院报道了Ⅰ期剂量递增临床试验的初步结果，16 例RRMM 患者总体ORR 为93.8%，在最高剂量水平组ORR 和CR 率均为100%，且在MRD 可评估的患者中，3 个月（n=11）和6 个月（n=10）时的MRD 均为阴性，所有患者均发生CRS，其中12.5%（2/16）的患者为3 级CRS；未观察到任何级别的神经毒性[8]。GC012F 较其他类型CAR-T 细胞的显著优势是其高效的制备工艺极大缩短了患者的等待期，对于侵袭性较强的RRMM 患者有利。该临床试验仍在招募中。

1.5 其他类型的BCMA CAR-T 细胞

其他类型的BCMA CAR-T 细胞目前也处于临床试验中（表1）[9-16]，很多研究中心在尝试技术上的革新来进一步增加其通用性、有效性、持久性和安全性：PBCMA-101 通过应用高比例的干细胞记忆T 细胞和非病毒载体平台（piggyBacDNA 修饰系统）构建CART 细胞，旨在提高效能的同时将毒性降低[10]；FHVHBCMA-T 包含完全人源纯重链结合域（FHVH33），其仅有人重链的抗原识别域，无接头或轻链结构域，旨在降低免疫原性、提高其在体内持久性[12]；FCARH、JCARH125、MCARH171、HRAIN BCMA-T 也通过增加安全靶点-截短的表皮生长因子受体（EGERt）来增加其在患者体内应用的安全性[13-16]。总体看，靶向BCMA CAR-T 细胞治疗疗效较好，ORR 达70%～100%，为RRMM 患者的治疗带来希望。

表1 BCMA CAR-T 细胞疗法在研最新数据汇总

表1 BCMA CAR-T 细胞疗法在研最新数据汇总 （续表1）

2 靶向BCMA 的双特异性抗体（BsAbs）药物治疗

双特异性抗体（BsAbs）可同时靶向肿瘤抗原和效应细胞的标记分子，将效应细胞募集到肿瘤细胞上，进而杀伤肿瘤细胞。按照是否含有Fc 结构域，BsAbs主要分为两类：1）具有Fc 结构域的BsAbs，其能表现出Fc 介导的效应功能，包括抗体依赖性的细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）和补体介导的细胞毒作用（complementdependent cytotoxicity，CDC）。此外，Fc 结构域还可增加BsAbs 的稳定性和延长其血清半衰期；2）缺少Fc 结构域的BsAbs，由2 个scFv 和1 个肽接头组成，如双特异性T 细胞衔接器（BiTE），其结构简单小巧容易构建且组织穿透力强，但该种BsAbs 血清半衰期短、功效低需要多次给药[17]。靶向MM 特异性抗原的BsAbs 正在进行临床前研究和临床开发，见表2[18-26]。

表2 MM 双特异性抗体在研最新数据汇总

表2 MM 双特异性抗体在研最新数据汇总 （续表2）

2.1 AMG420/AMG701

AMG420 为BCMA/CD3 BiTE BsAbs，其半衰期非常短，需要持续输注才能保持功效。AMG420 的Ⅰ期临床试验最新随访结果显示，42 例RRMM 患者中，总体ORR 达31%，在最高耐受剂量400 μg/d 组，ORR 达70%（7/10），其中5 例获得了MRD 阴性CR，有治疗反应的患者其中位OS 达32 个月。总体CRS发生率为38.1%，3 级以上的CRS 仅1 例（2.4%）[20]。尽管AMG420 具有良好的疗效，但需每日持续静脉输注，AMG701 相较于AMG420 多了Fc 结构域，延长了其血清半衰期，因而可以每周给药。AMG701 的Ⅰ期剂量递增临床试验结果显示，在3～12 mg 剂量时ORR 为36%（16/45），其中4 例患者持续MRD 阴性（20 个月）。最常见的不良事件（adverse event，AE）为CRS （61%）、贫血（43%）、腹泻（31%）、中性粒细胞减少（23%）和血小板减少（20%），大多数 CRS 事件为≤2 级[21]。该项目仍在进行中，随后将进行Ⅱ期剂量扩展队列。

2.2 CC-93 269

CC-93 269 是一种人源化IgG1 基于“2+1”模式的T 细胞连接器，其与BCMA 二价结合（增强靶向结合MM 的效力），与CD3ε 一价结合。其Ⅰ期剂量递增试验（NCT03486067）的中期结果显示，30 例RRMM 患者总体ORR 为43%，13 例患者在第4 个周期前达到MRD 阴性（10-5），9 例接受最大剂量治疗患者的ORR 为89%，且sCR/CR 率为43%。最常见的3 级以上AE 是中性粒细胞减少(43%)、贫血(37%)、感染(30%)等，77%的患者出现CRS（大多为2 级以下）[22]。该研究仍在继续招募扩大剂量治疗组患者。

2.3 Teclistamab

Teclismatab（JNJ-64 007 957）是一种人源化 IgG4 DuoBody 双特异性抗体，一项Teclismatab 在RRMM患者中进行的单臂Ⅰ期研究（MajesTEC-1）探索了静脉/皮下给药及剂量递增情况下其安全性、耐受性和初步疗效。157 例患者接受治疗，其中40 例患者接受了Ⅱ期推荐剂量（1 500 μg/kg，皮下，每周1 次），ORR为65%，非常好的部分缓解（very good partial remission，VGPR）以上为58%，中位随访7.1 个月，26 例应答者中有22 例（85%）生存并继续治疗。28 例患者出现CRS（70%，均1～2 级），26 例（65%）出现中性粒细胞减少症（16 例为3 级以上）[23]。Teclismatab 联合其他药物如DARA 等的临床试验正在招募中。

其他靶向BCMA 的BsAbs 如PF-06863135、REGN5458、TNB-383B 等的疗效，见表2[18-26]。单药BsAbs 在RRMM 患者的ORR 可达30%～60%，在高剂量组可达80%～90%。另外，和CAR-T 细胞疗法相比，BsAbs 能更迅速地应用到患者中，3 级以上CRS 的发生率也比CAR-T 细胞疗法显著更低。目前，MM 在研的BsAbs 主要靶向BCMA，此外靶向GPRC5D[25]（一种高特异性表达于浆细胞、毛囊的靶点）、FcRL5[26]（表达于B 细胞、浆细胞以及MM 细胞）等的BsAbs 也初步表现出疗效，这些靶点与BCMA不重合，给BCMA 靶点丢失或靶向BCMA 治疗耐药的RRMM 患者提供更多的选择。

BsAbs 的局限性：1）需要持续给药；2）不良反应目前无法做到门诊管理；3）关于MM BsAbs 的研究多数还处于早期临床阶段，和其他药物如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38 单抗等联合应用的疗效还有待揭示。总之，BsAbs 是较有应用前景的药物，但仍需更多的临床数据支持。

3 靶向BCMA 的ADC 药物治疗

抗体药物偶联物（ADC）由具有生物活性的小分子药物、靶向肿瘤相关抗原的单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）和连接器组成，一旦mAb 结合到其特定的靶细胞，ADC 就被内化，释放出细胞毒性药物诱导肿瘤细胞损伤和死亡。目前，在研的MM 靶向BCMA ADC 的药物，见表3[27-30]。

表3 BCMA 抗体药物偶联物药物在研最新数据汇总

3.1 GSK2857916

GSK2857916（belantamab mafodotin）是首个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于RRMM 患者的靶向BCMA ADC 药物，其人源化IgG1 mAb 与微管抑制剂单甲基金黄色F（monomethyl auristatin F，MMAF）通过不可裂解的连接器偶联。Ⅰ期临床试验（DREAMM-1）数据显示，35 例RRMM 患者总体ORR 为60%，mPFS 为12 个月，mDOR 为14.3 个月。角膜事件很常见（69%），大多数为≤2 级（54%），分别导致 46%和49%的患者减少和中断剂量，均不需要停止治疗[27]。该药Ⅱ期临床试验（DREAMM-2）共招募196 例患者，分为两个剂量队列：2.5 mg/kg 和3.4 mg/kg。两队的ORR 分布为31% 和34%，mPFS分别为2.8 个月和3.9 个月，mDOR 分别为11 个月和6.2 个月，总体1 年OS 率为53%。最常见的 3 级以上AE 是角膜病变(2.5：27%；3.4：21%)、血小板减少症(2.5：20%；3.4：33%)、贫血(2.5：20%；3.4：25%)、肺炎（2.5：4% ；3.4：11%）和中性粒细胞减少症（2.5：9%；3.4：15%），因为AE 导致的停药相对少见（2.5：8%；3.4：10%）[28]。基于此项多中心DREAMM-2 试验的结果，GSK2857916 于2020 年8月初在美国被批准用于治疗RRMM。目前，正在对GSK2857916 做单药或与其他药物合用的其他研究。

3.2 MEDI2228

MEDI2228 是一种由完全人源化的抗BCMA 抗体通过蛋白酶可裂解接头与吡咯并苯并二氮杂（pyrrolobenzodiazepine，PBD）二聚体连接的ADC 药物。其与抗原结合后迅速内化，然后PBD 在DNA 的凹槽中形成交联，通过DNA 损伤的积累导致细胞死亡。MEDI2228 作为单药治疗RRMM 患者的Ⅰ期剂量递增及扩展试验（NCT03489525）的最新结果显示，共82 例患者纳入研究，在0.14 mg/kg 剂量组中（纳入41 例）ORR 可达66%，治疗相关AE 包括畏光（54%）、血小板减少（32%）、皮疹（29%）、γ-谷氨酰转移酶升高（24%）、干眼症（20%）和胸腔积液（20%），无角膜病不良事件报道[29]。目前，此药物还处于早期临床研究，初步结果提示该药安全且有效，是很有前景的ADC 药物。

针对其他抗原（如CD38、CD74、CD46 等）的ADC 药物也正在开发并表现出抗肿瘤作用，RRMM患者无需治疗等待即可使用ADC 药物。此外，ADC药物和CAR-T 细胞治疗及双特异性抗体药物相比，其治疗不需要依赖T 细胞的活性就可发挥抗肿瘤作用。但是ADC 药物也有缺陷。首先，ADC 药物也需要持续输注；其次，此类药物的主要挑战在于可控毒性范围内达到疗效，如GSK2857916 的药物不良事件就是眼毒性，由细胞毒性药物MMAF 脱靶作用引起（角膜不表达BCMA），但迄今为止，所有参与ADC 试验的患者角膜病变均是可逆的，且通过使用润滑性滴眼剂和及时调整剂量或中断治疗，多数患者可耐受。

4 结语与展望

综上所述，目前已进入将单克隆抗体新型治疗整合到MM 治疗的新时代，而BCMA 抗原无疑是其中最具有代表性的靶向抗原之一。靶向BCMA 的免疫治疗（包括CAR-T 细胞、BsAbs 和ADC）在RRMM患者中的ORR 达70%～100%，上述研究数据均进一步验证了BCMA 是治疗MM 有前景的新靶点。CAR-T 细胞和BsAbs 为恢复抗MM 宿主免疫力提供了新方法，而ADC 药物可用于免疫系统严重受损的RRMM 患者。此外，和其他药物，如PIs、IMiDs 等的联合应用也将进一步提高其抗MM 的免疫作用和临床疗效。因此，亟需开展更多的研究，以提高上述治疗方法的安全性、有效性、持续性和便携通用性。