海口地区常住居民老年2型糖尿病患者骨质疏松发生风险列线图预测模型的建立与评估

周影 潘卫民 肖欢 谢权 胡宗宁

(1海南医学院第一附属医院核医学科，海南 海口 570102；2厦门大学附属翔安医院核医学科)

2型糖尿病可引起各种血管疾病，并能够对骨骼系统造成损伤。临床调查数据显示〔1〕，60%以上的2型糖尿病患者伴有骨密度降低。2型糖尿病合并骨质疏松(OP)是由于2型糖尿病患者体内代谢变化引起的骨密度(BMD)降低的代谢性疾病，主要特征为骨微结构退化，骨量减少。2007～2017年的全国调查性研究中，50岁以上人群中OP患者约有9 000万，骨量减少者约有2亿1千万〔2〕。2型糖尿病合并OP无法逆转，其引起的骨折已成为老年人病残与死亡的重要因素〔2，3〕。列线图可对相关风险因素进行整合，在预测不良临床事件发生风险方面具有独特价值。王树相等〔4〕研究指出列线图可有效预测老年髋部骨折患者术后谵妄的发生风险，且准确度较好。本研究通过筛选影响老年2型糖尿病合并OP发生的相关因素，建立列线图预测模型。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取海南医学院第一附属医院2019年1月至2020年7月收治的老年2型糖尿病患者368例，均为海口地区常驻居民，男192例，女176例，年龄60～80岁，平均(65.43±4.37)岁。纳入标准：①海口地区常住人口，居住时间≥10年；②无肝肾功能异常，无生理畸形，近期未服用激素类药物。排除标准：①合并其他骨代谢性疾病；②女性卵巢切除者；③合并急性感染；④长期服用激素或钙剂类药物；⑤卧床时间>3个月。本研究经海南医学院第一附属医院伦理委员会批准。受试对象均知晓本研究详情并自愿参与，签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1OP诊断标准 采用美国GE公司生产的Achilles InSight双能X射线BMD仪检测2型糖尿病患者腰椎L1～4 BMD，参照《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》〔5〕进行诊断，即糖尿病患者BMD低于同性别峰值平均值2.5个标准差(T≤-2.5)，统计368例老年2型糖尿病患者OP发生率，按照是否患有OP分为OP组与非OP组。

1.2.2一般资料调查 采用海南医学院第一附属医院自制的调查问卷，内容包括患者年龄、性别、体重指数(BMI)、糖尿病病程。空腹状态下采集肘静脉血，采用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司，型号DXC800)检测血钙(Ca)、血磷(P)、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甲状旁腺激素(PTH)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；采用全自动电化学发光免疫检测仪(瑞士罗氏公司，型号Elecsys 2010)检测25-羟基维生素D〔25-(OH)D〕，25-(OH)D≥30 ng/ml表明维生素D充足，<30 ng/ml表明维生素D不足，且水平越低表明维生素D缺乏越严重。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒检测血清胰岛素样生长因子(IGF)-1水平。参与研究人员必须经过专业训练，并在正式调查前进行预调查，按照正式调查统一的技术指标与测试程序对35例2型糖尿病患者进行预调查，考评调查员的一致性与调查表的信度、效度。本研究共发放382份问卷，有效回收368份(96.34%)。

1.3统计学处理 采用SPSS23.0软件进行χ2检验或Fisher确切概率法、t检验。Logistic回归模型。将独立危险因素引入R软件(R3.6.3)，应用rms程序包构建预测老年2型糖尿病患者OP发生风险的列线图模型。做出受试者工作特征(ROC)曲线评估列线图模型区分度。

2 结 果

2.1老年2型糖尿病患者OP发生的单因素分析 368例老年2型糖尿病患者中有103例(27.99%)患有OP。OP组年龄明显大于非OP组(P<0.05)，BMI与IGF-1水平低于非OP组(P<0.05)。OP组女性、糖尿病病程>5年、维生素D不足占比及PTH水平明显高于非OP组(P<0.05)。见表1。

表1 老年2型糖尿病患者OP发生的单因素分析

2.2老年2型糖尿病患者OP发生的多因素Logistic回归分析 将年龄、性别(男=0，女=1)、BMI、糖尿病病程(≤5年=0，>5年=1)、PTH、维生素D不足(否=0，是=1)、IGF-1作为自变量，是否发生OP作为因变量，Logistic回归分析结果显示，年龄、糖尿病病程、PTH水平、维生素D不足、IGF-1水平是老年2型糖尿病患者OP发生的影响因素(P<0.05)。最终得到预测模型公式=0.096×年龄赋值+1.186×糖尿病病程赋值+0.018×PTH赋值+0.980×维生素D不足赋值+(-0.006)×IGF-1赋值+(-7.337)。见表2。

表2 老年2型糖尿病患者OP发生的多因素Logistic回归分析

2.3预测老年2型糖尿病患者OP发生风险的列线图模型建立 将影响老年2型糖尿病患者OP发生风险的危险因素纳入R软件(R3.6.3)rms程序包构建列线图预测模型，各因素积分之和对应的预测概率即为老年2型糖尿病患者OP发生风险值。列线图显示，年龄越大OP发生风险越高，年龄每增加2岁增加7分的影响权重；PTH水平越高OP发生风险越高，PTH每增加20 pmol/L增加12.5分的影响权重；IGF-1水平越低OP发生风险越高，IGF-1水平每降低50 ng/ml增加9.5分的影响权重。糖尿病病程>5年为41.5分的影响权重，维生素D不足为36分的影响权重。见图1。

图1 预测老年2型糖尿病患者OP发生风险的列线图模型建立

2.4预测老年2型糖尿病患者OP发生风险的列线图模型验证 建立列线图模型预测老年2型糖尿病患者OP发生风险的ROC曲线，曲线下面积为0.792(图2)，列线图校准曲线斜率接近1(图3)。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验=8.536，P=0.407，表明该列线图模型预测早产发生风险的区分度与一致性良好。

图2 老年2型糖尿病患者OP发生风险列线图预测效果的ROC曲线

图3 预测老年2型糖尿病患者OP发生风险列线图的校准曲线

3 讨 论

OP为2型糖尿病的重要并发症之一，长期高血糖引起渗透性利尿，钙磷排出较多，且能够阻滞肾小管对钙磷的吸收，导致骨吸收过多，骨形成不足，BMD降低〔6〕。本研究OP发生率与唐丹等〔7〕报道的27.54%相当，低于刘军平等〔8〕报道的43.80%。与既往报道的差异可能与样本量选取的差异有关。2型糖尿病合并OP导致患者脆性骨折发生风险升高，具有较高致残率与致死率，对家庭、社会造成严重负担〔9，10〕。明确糖尿病患者OP发生的危险因素，对于有效预防OP发生，改善患者生活质量具有重要意义。

预测模型的建立方法较多，Logistic回归分析为最常见的建模方法，列线图可通过将Logistic回归结果进行量化、可视化呈现，从而实现对不良事件发生风险的预测。目前，基于Logistic回归结果制作的列线图模型用于癌症术后并发症〔11〕、ICU患者谵妄〔12〕发生风险的预测中，但尚未有研究将其用于2型糖尿病患者OP发生风险的预测中。本研究基于Logistic回归分析有意义的5个因素建立老年2型糖尿病患者OP发生风险的列线图预测模型，有助于医护人员更加直观地观察到各个因素对老年2型糖尿病患者OP发生风险的影响权重，从而更有效鉴别出高风险患者。

OP是与年龄密切相关的代谢性骨病，2型糖尿病患者骨吸收超过骨形成，骨量丢失严重，BMD下降，脆性增加，因此OP发生率较高。Ko等〔13〕研究指出，年龄与BMD呈负相关，且体重与非OP患者相比更轻。研究表明〔14〕，糖尿病出现肾功能损害时会减少活性维生素D形成，钙吸收减少，从而引起OP。维生素D可促进小肠黏膜对钙磷的吸收，加速成骨细胞形成。报道指出〔15〕，OP的发生与维生素D缺乏有关。高血糖可引起PTH分泌增加，破骨作用增强，BMD下降，而钙、磷、维生素D等的吸收减少也会刺激PTH分泌增加，导致骨代谢紊乱〔16〕。本研究表明PTH在老年2型糖尿病患者OP发生、发展中发挥重要作用。提示针对老年2型糖尿病患者应积极控制血糖，定时检测25-(OH)D、PTH水平，若患者出现维生素D缺乏应及时补充以预防OP。

糖尿病病程是影响老年2型糖尿病患者OP发生的独立危险因素，与既往报道一致〔17〕。2型糖尿病合并OP早期症状不明显，常在骨折发生后才能确诊，而血糖控制不佳的患者骨折发生率更高。IGF-1可维持成骨细胞与破骨细胞的动态平衡，IGF-1水平降低是影响OP发生的危险因素〔18〕。成骨细胞表面存在胰高血糖素受体，胰岛素与其受体结合可促进骨钙沉积。2型糖尿病患者由于胰岛素合成不足，导致骨钙素分泌减少，25-(OH)D合成不足，从而诱发OP。本研究与既往报道具有一致性〔19〕。原因可能在于，老年女性处于绝经期，性激素水平下降，骨形成减少。性别不是影响老年2型糖尿病患者OP发生的独立危险因素，可能与本次选取的患者女性偏少有关。临床研究表明〔20〕，女绝经后骨量减少速度快于男性，性别差异明显。后续研究可将患者进行不同性别划分，探讨其影响因素的差异。

本研究表明列线图区分度较好，该列线图模型预测老年2型糖尿病患者OP发生风险的准确度较高。

综上，基于老年2型糖尿病患者OP发生的危险因素建立的列线图预测模型具有良好的区分度与准确度，有助于指导临床医护人员筛选出老年2型糖尿病患者OP发生的高危人群，具有一定的临床应用价值。