糖尿病血管病变中医药防治的科研思路与方法

方朝晖

安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

近年来，全世界糖尿病的患病率及死亡率处于急剧上升的状态，据国际糖尿病联盟初步估计，至2030年，2型糖尿病患者数量在全世界范围内将达到5.92亿[1]。糖尿病作为一种常见病、多发病，不仅发病率高，而且随着病程的延长，大多数患者将出现各种慢性并发症。血管病变则是糖尿病最常见并发症之一，不仅广泛发生于大中小血管、动脉、毛细血管和静脉，而且进展速度快，常可引起心血管、脑、肾、眼底等部位的病变。因此，糖尿病血管病变是患者致残、致死最主要的原因。糖尿病血管病变随着病程的发展而加重，严重影响患者生存质量[2]。因而，积极地防治糖尿病血管病变，对降低病残和病死率具有重要的临床意义。2022版美国糖尿病指南指出，对血糖管理的理念从以“血糖达标为中心”转变为“以改善糖尿病患者临床预后为中心”[3]，中医药凭借其独特的优势，多靶点温和降糖，可以疾病的发生发展过程中全程干预，笔者阐释近年来中医药防治糖尿病血管病变研究的新理念及新突破，以期为本学科的深入探讨提供思路。

中西医对糖尿病血管病变病因病机的认识

1 糖尿病血管病变概述及病理机制

糖尿病血管病变作为多种并发症的病理基础，包括大血管病变和微血管病变。大血管病变主要累及主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体周围动脉等，表现为不同程度的动脉硬化，可以导致冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。微血管病变常见于视网膜、肾脏、心肌、横纹肌、神经及皮肤组织，主要是由于血管壁内PAS阳性物质沉积于内膜下，导致毛细血管基底膜增厚。

2型糖尿病本身具有血管病变的特征，随着病程的延长，血管病变逐渐加重，目前已知糖尿病合并血管病变是一个缓慢而复杂的病理过程，与血管平滑肌迁移增殖、血管内皮受损、血管内皮功能减退、脂质浸润、血小板粘附聚集、局部血栓形成、炎性细胞浸润、氧自由基产生等多种因素有关[4]。糖尿病血管病变的发病机制较为复杂，主要受高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、凝血机制异常、血管内皮损伤和功能异常以及炎症等因素影响[5]。

2 糖尿病血管病变的病因病机

中医认为，糖尿病属中医消渴范畴。病因复杂，多为素体阴虚、禀赋不足，五脏素弱，尤以肾脾亏虚为主，精气亏耗；饮食失节，脾胃运化失职，积热内蕴，化燥伤津，消谷耗液，损伤阴液；情志失调，郁而化火，损耗心脾精血，上灼肺胃阴津，下灼肾阴；劳欲过度，肾精亏损，虚火内生，终致肾虚肺燥胃热俱现。糖尿病血管病变病程较长，日久阴伤气耗，气阴两伤，经脉失于濡养，阴阳气血失调。阴虚以肾阴亏虚为主，兼及肺肝，气虚则以脾气虚多见，早在《灵枢·本藏》就有“脾脆则善病消瘅”之说。由此可知，阴虚乃消渴为本，涉及脾肺肾三脏，正如《临证指南医案·三消》指出:“三消一证，虽有上、中、下之分，其实不越阴亏阳亢，津涸热淫而已。”

中医对于糖尿病血管病变并无特殊病名，但从病因病机来看，糖尿病血管病变是一种典型的经络病变。中医认为消渴日久而致气虚推动无力，血行不畅，血瘀脉阻，致使肌肉、筋脉失于濡养。目前医家多赞同“气阴两虚兼夹瘀血”为糖尿病血管病变的基本病机，而主要致病因素则是贯彻全程的血瘀之症[6]。中医学中有“久病入络”、“久虚入络”、“久病必瘀”之说，络脉具有易滞易瘀、易入难出、易积成形、胶痼难愈的病理特点。反之血瘀又可导致阴虚、气虚，瘀血久积，气阴耗伤，气虚与血瘀相互影响，相互作用，互为因果，为糖尿病血管病变的基本病机，并贯穿于病程始终。同时，有研究者提出伏邪是糖尿病大血管病变发病的关键病机[7]。伏邪长期留滞侵犯经脉脏腑，发生糖尿病大血管病变。

目前可以认为消渴“瘀血”的实质是全身或局部血液运行障碍以及血液流变学改变的病理过程，在机体中表现为阻碍血液与细胞间物质交换的顺利进行，使葡萄糖、脂质、蛋白质等水谷精微和胰岛素等具有生物活性的阴液都无法输送到身体各部位而发挥作用。可见，血管病变与气阴虚血瘀证有着相同的病理基础，可以认为血管病变与气阴虚血瘀证为同一病理的两种表现。糖尿病血管病变离不开糖尿病气阴两虚的本质，气阴两虚是造成血瘀的重要机理之一，并相互影响，互为因果，恶性循环，致使血管病变进行性发展加重，而益气滋阴、活血通脉是中医调理糖尿病血管病变的重要手段[8]。

3 新安医学“从脾论治”糖尿病血管病变

新安医学是传统医学的重要组成部分，从唐宋到明清，新安医学得到了辉煌发展。新安医学从古至今，名医辈出，为祖国医学的发展做出了重要贡献。金元时期，李东垣在《内经》“以胃气为本”的理论指导下，提出“内伤脾胃，百病由生”之论点，善用温补脾胃之法。朱丹溪提出“阳常有余，阴常不足”，主张滋阴降火。新安医学大家汪机受其影响，提出“调补气血，固本培元”的医学思想，重视对脾胃的调理，开创了新安医学的“培元派”先河。汪机虽重视调养脾胃，却不单单采用李东垣升阳辛散的治则，而是糅合了李东垣的脾胃学说与朱丹溪的滋阴学说。正所谓升阳随东垣，滋阴崇丹溪，反对滥用寒凉攻下，强调滋补元气，形成培护元气的学术特点。

中医认为，脾乃后天之本，气血生化之源。脾主升清降浊，“脾者土也，治中央”，“脾脉者土也，孤脏以灌四旁者也”，脾胃居中焦，为气机升降和水液代谢的枢纽，脾喜燥恶湿，在体合肌肉与四肢，这些生理功能和生理特性，可能与糖尿病血管病变的中医药治疗密切相关。脾主运化，运化水谷精微的功能旺盛，机体的消化吸收功能才能健全，才能为化生精、气、血、津液以提供足够原料，使脏腑、经络、四肢百骸，以及筋肉、皮、毛等组织得到充分的营养。现代医学认为，胰岛素的作用就是将水谷精微物质的重要成分——葡萄糖运送至靶器官组织为生命活动提供能量，当 “脾不散精”或胰岛素抵抗时，上述过程即发生障碍。因此，在糖尿病的防治中治脾有助于促进胰岛功能从而提高调节血糖的能力[9]。

运用中医药在糖尿病血管病变的治疗中起着举足轻重的作用。中医药文化博大精深，源远流长，在治疗糖尿病神经病变方面有着全方位、多靶点、安全有效、成本低廉的优势[10]。中药在降糖方面虽然不如西药迅速，但其作用缓和持久，在防治糖尿病并发症方面具有明显优势。结合中医“未病先防，既病防变”理论特色，将糖尿病血管病变患者的并发症防治工作提前，有望成为防治糖尿病血管病变的一种重要途径和方法，采用切实可行的疗效评价方法，具有较大的应用价值和理论意义。

中医药治疗糖尿病血管病变研究进展

糖尿病血管病变属“消渴病”的变证，为本虚标实之症，以脏腑气血阴阳亏虚为主，脏腑功能紊乱，气血输布运化失调，形成水饮、痰凝、血瘀、热毒等病理产物，新的病理产物又可作为新的病因而影响机体脏腑功能。治疗上多采取益气养阴，活血化瘀，补肾之法。近年来，中医在应对糖尿病及其血管病变的疗法本身，包括单味中药，中药复方等，实际上也是通过整体调节、多靶点作用而取得疗效。中药复方甚至单味中药，往往既有降低胰岛素抵抗作用，又有保护胰岛β细胞功能的作用，更有一定的促胰岛素分泌作用和类葡萄糖苷酶抑制剂作用，有的还常常兼有调节血脂、抗凝、改善微循环、保护肝肾功能、证候疗效的作用[11]。目前，中医通过多途径调控干预DM血管病变的发病机制来改善病情、延缓病程。许多中药现代药理研究结果显示，中医药在防治糖尿病血管病变方面有一定的降糖作用或调节糖脂代谢作用。有研究发现黄连素可减少循环CD31+/CD42－微颗粒，上调内皮功能，改善相关血管损伤[12]。桑叶为药食同源植物， 现代药理学研究表明桑叶具有抗凝血、降血糖血脂、降胆固醇和抗血栓形成作用及抑菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤作用。研究表明桑叶中降血糖的主要药效成分有多糖类、黄酮类、生物碱类和植物甾醇类等成分。且桑叶治疗糖尿病的作用机制是多方面的，有通过抑制α-糖苷酶的活性和促进胰岛β细胞分泌胰岛素等途径降低血糖，也有通过促进外周组织对葡萄糖的利用及增强肝糖原的含量来调节血糖。而桑枝生物总生物碱就是以种桑养蚕过程中的废弃物“桑枝”为药材，经提取、分离、纯化而得。除了对血糖稳态的维持以外，桑枝总生物碱很可能对代谢综合征、糖尿病微血管及大血管并发症等适应症均具有良好调节作用。有研究表明，葛根素和丹参酮ⅡA能减轻糖尿病大鼠血管病变紊乱状态，可能与减轻氧化应激， 调节凝血-纤溶系统有关[13]。我们在临床上基于糖尿病热伤气阴病机，重视益气活血养阴治法。我们关于“益气养阴活血法对新诊断2型糖尿病亚临床血管病变的干预研究”荣获中华中医药学会科学技术奖三等奖。同时，我们坚持中西医并重，辨病与辨证相结合，针对临床难题，研发院内制剂：丹蛭降糖胶囊、芪归糖痛宁、苁归益肾胶囊、芪贞降糖颗粒、黄地安消胶囊均疗效明确。其中丹蛭降糖胶囊是我们以新安医学为理论基础，研制出的益气活血之中药复方。本方以太子参补益脾肾之气，生地黄滋养脾肾之阴，菟丝子补肾固精，丹皮、水蛭行气活血，化瘀通络，使肾络通畅，泽泻清热泻痰浊。全方阴阳互济，补通兼施，寒温并调，补不碍邪，攻不伤正，共奏益气养阴，活血化瘀之功，以期达到阴阳平、瘀阻祛、肾脉通之功效，研究表明，丹蛭降糖胶囊在防治糖尿病血管病变中与氨基酸代谢、胆汁酸和脂代谢以及氧化-抗氧化平衡有关[14]。我们完成的国家自然科学基金项目“益气活血法调控2型糖尿病大鼠内皮损伤状态下血管新生的作用机制”课题[15]，基于血管内皮生长因子（VEGF）介导的信号通路研究丹蛭降糖胶囊对糖尿病大鼠血管新生的影响及作用机制。整体实验结果显示：丹蛭降糖胶囊能够激活糖尿病血管病变状态下被抑制的VEGF/Akt/eNOS及Ang/Tie2信号通路，促进血管基底膜的解离，为血管新生的启动做准备，促进下肢血管新生。另外，还有我们承担的国家自然基金项目“基于内皮祖细胞研究益气活血法治疗糖尿病血管病变的作用机制 ”课题[16]，观察丹蛭降糖胶囊对IGT患者外周血VEGF水平和血管EPCs动员的影响。整体实验结果显示：丹蛭降糖胶囊具有益气养阴活血作用，能促进EPCs的动员能力，增加EPC的数量、进而改善EPC的功能，可能会在糖尿病血管病变的防治中发挥重要作用。有学者通过观察复方丹参滴丸对2型糖尿病患者颈部血管内内中膜厚度及斑块面积的有效性，实验得出结论复方丹参滴丸可以改善2型糖尿病血管病变动脉硬化程度，降低IMT，从而发挥血管保护的作用，提高患者的生存质量[17]。有研究表明[18]，通脉降糖胶囊可以降低患者的血脂水平，减少高脂血症对血管的损坏，增强对血管的保护作用，从而进一步改善周围血液循环。另外，现代医学认为，中成药津力达颗粒，具有恢复胰岛β细胞功能、改善胰岛素抵抗的病因治疗作用，改善血管内皮功能的血管保护作用[19]。

“态靶辨证”是由仝小林院士首次提出的中医临床辨治方略。其特点在于将传统中医的辨证与现代医学的疾病认识相结合，将中医调态疗法与现代药理的研究成果相结合，得到一种基于中西医结合思想的现代中医诊疗模式。糖尿病作为一个慢性病，仝小林院士通过临床观察已经总结出每态的特点及证型，相应症靶、标靶也十分明确，因此态靶结合辨治方法尤为适用，能够取得较为满意的疗效[20]。

吴以岭教授[21]继承发展血脉理论，结合中医气血相关理论特色，汲取主持承担的2项国家973计划项目研究成果，系统构建指导血管病变防治的脉络学说，系统研究脉络病变发病规律、基本病机、临床证候及辨证治疗，提出脉络学说核心内容——营卫理论，建立“脉络-血管系统病”辨证诊断标准，完善发展了中医血脉理论。深化发展脉络学说营卫理论，提出营卫交感和营卫“由络以通、交会生化”理论指导血管病变防治研究，以“孙络-微血管”为研究切入点，提出四类微观病理特征，证实通络保护微血管内皮细胞是治疗“孙络-微血管”病变核心机制，提出保护微血管内皮细胞是解决微血管病变难题的新策略，对于糖尿病及其血管并发症等重大疾病的临床疗效改善具有重要意义。

针对糖尿病血管病变的其他疗法，有研究发现轻中重度等不同强度运动中，中等强度的运动在改善胰腺氧化应激，保护胰岛功能方面最强。我们[22]通过探讨不同强度运动与中药联合对血管内皮功能的协同作用及其机制，实验结果显示，给予模型大鼠不同强度的运动并联合中药，可使血清eNOS、NO含量升高，血清vWF、EMP含量降低，并且这一结果与运动强度具有相关性。与单纯中药组及高强度组比较，中等强度运动更有助于改善血管内皮功能，说明适当运动有助于中药作用的充分发挥，与中药联合具有效果协同作用。本研究结果也进一步表明运动强度变化可调整胰岛素受体的表达，但运动强度并不是越大越好。这也与中医辨证思想“中病即止”相符合。本病属中医学“消渴”范畴，消渴病乃阴虚为本，燥热为标，日久伤阴耗气，致气血阴阳俱虚，气虚无力推动则血行不畅，瘀阻脉络，不通则痛，肌肉筋脉失于濡养，故而出现下肢疼痛、发凉、间歇性踉行等症状。中医学的熏洗方法，可以使药力通过皮肤、穴位直达病灶。有学者[23]选取糖尿病下肢血管病变患者106例，随机分为两组，对照组实施常规西药治疗并配合糖尿病安全教育。观察组在此基础上采用中药内服联合外洗双足治疗。对比治疗前后疗效。结果显示观察组治疗总有效率、踝动脉-肱动脉血压比值均明显优于对照组（P＜0.05）。这表明了在糖尿病下肢血管病变患者的临床治疗中采用中药内服联合外洗双足治疗，临床疗效显著。经络内连脏腑，外接肢节，营养周身，机体则安。反之，当某一处出现问题时，机体就会有响应，麻木、疼痛等不适感。有学者[24]选取120例糖尿病周围血管病变患者作为研究对象，应用随机分组法进行分组，对照组给予西药治疗，实验组在此基础上给予通络养阴汤联合针灸治疗，比较两组患者的治疗效果。结果显示实验组患者的治疗有效率为95.00%，较对照组的83.33%更高;实验组患者治疗后足背动脉血流为（0.78±0.24）mL/s，血管踝肱指数为（1.09±0.37）;实验组的不良反应发生率为3.33%，低于对照组的15.00%。此次研究说明了通络养阴汤联合针灸治疗糖尿病周围血管病变疗效显著，可有效改善患者躯体血液循环，且不良反应较少，安全可靠。

中医药防治糖尿病血管病变前景展望

1 勤求古训 博采众长

中医药文化博大精深，面对世界百年未有之大变局和中华民族伟大复兴战略全局，吾辈中医人自当守正创新，锐意进取。屠呦呦从《肘后救急方》中获得灵感提取出的青蒿素可有效治疗疟疾，获得诺贝尔奖；庚子年，一场疫情席卷华夏，连花清瘟胶囊被推荐用于治疗新型冠状病毒肺炎初期病人的药物。中医药文化历经千年传承，历久弥新，当代中医如何才能继承并发扬光大，唯有取其精华，去其糟粕。对疾病的认识需要经历反复临床实践，才能较为全面得把握疾病的全过程。基于中医理论体系，不拘泥于古人的观点，从整体出发，辨证论治，系统总结古代及当代名老中医的理论思想和临床实践，熟悉糖尿病大血管、微血管病变及其不同证型的经典方及常用药。

2 医工融合 精准医疗

现代医学迅速发展是因其能够与现代科学的发展紧密衔接，近几十年来，国家有识之士通过现代科学技术去研究中医、发展中医，且取得了可喜进展。随着组学技术的迅猛发展，基于多组学联合分析的糖尿病血管病变精准诊疗已成为关注热点。利用生物信息学对多组学数据综合分析，获取糖尿病血管病变的易感基因、机制通路、疾病分期标志物等综合信息。可以对高发人群进行早期精准地干预，还有助于开展糖尿病血管病变的精准诊疗。另外可通过数据挖掘和网络药理学手段[25]，对数据库进行挖掘总结出治疗糖尿病血管病变的新方[26]，该方具有益气生津，活血化瘀之效，以生地、麦冬、玄参为君，五味子、黄芪为臣，葛根、丹参为佐，并且分析出其活性成分及作用靶点。有研究通过TMT标记定量蛋白组学和GC-MS非靶代谢组学，发现了甘油-3-半乳糖苷可作为预测DKD的独立生物标记物[27]，多组学联合组成的生物标记物可以更好的提高临床诊断效果。中药复方能够通过不同信号通路调控疾病，但其主要作用是通过哪些成分发挥作用，需要进行大量的体内外实验。在大数据的今天，建立中医药信息数据库，对数据进行归纳再整理，发掘针对不同并发症、不同证型、不同时期用药的内在规律，可提升医者临床遣方用药水平，促进传统中医药的创新与发展，符合当代精准医疗的行业趋势。

3 未病先防 关口前移

糖尿病微血管病变防治形势严峻，我们团队的基于中医“治未病”理论提出的“三早”防治模式[28]，可用于中医药防治糖尿病前期及血管保护研究，提出的核心观点“早预防、早发现、早治疗”，与疾病的三级预防不谋而合。美国糖尿病控制和并发症实验（DCCT）、ADVANCE、英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）等大型临床研究表明，早期对降糖加强管理会对微血管带来明显获益。预防和管理已知的危险因素，规范全面地筛查相关指标，如DR患者定期检查眼底，DKD患者定期检查尿常规、血肌酐及UACR、结合珠蛋白等[29]，DPN患者进行踝反射、针刺痛觉等感觉的定量检查。

为优化我省糖尿病健康管理体系的构建，安徽省中医院内分泌科牵头开展糖尿病健康管理联盟的建设，前期通过成立并壮大糖尿病中医药健康管理联盟，目前已基本形成各级医疗卫生机构分工协作机制，分级诊疗政策体系逐步完善，努力构建保障机制健全、布局合理、层级优化、职责明晰、功能完善、富有效率的糖尿病健康管理体系，形成社区筛查和干预、双向转诊、上下联动、急慢分治的糖尿病分级防治模式，基本建立符合我省现状的健康管理网络。我们努力探索利用中西医技术实现对糖尿病患者持续的健康管理，使优质医疗资源有序有效下沉，基层糖尿病专业诊疗人才队伍建设得到加强，医疗资源利用率和整体效益进一步提高，将糖尿病的防治关口“前移”，更好地为居民提供优质的卫生保健服务。

4 健康管理 全程干预

近年来国家提倡开展“三师共管”服务政策，即医院专科医师、社区家庭医师和健康管理师共同组成医疗团队，对患者进行全病程的干预和管理。目前糖尿病早期的只注重出现临床症状的患者，忽略了在发展成为糖尿之前这一阶段的诊疗管理，很多患者早期并不具有明显的“三多一少”症状，而多见疲倦乏力、腹胀纳差、舌暗、苔腻、边有齿痕等脾虚之症。《素问·奇病论》指出脾瘅必数食甘美而多肥也，过食肥甘则易发消渴。加强早期监管和干预力度，针对糖尿病危险因素，如高血压、高血脂、动脉粥样硬化等，做到有意识的防治，改善生活方式、改善微循环对并发症的防治刻不容缓[30]。俗话说“糖尿病是吃出来的，糖尿病并发症是饿出来的”，糖尿病患者通常较正常人体液酸化加剧，营养不足，反而加速细胞受损。对糖尿病的病程全程的把控需要三师配合完成，针对群众强化个体化的健康教育。可提高病患在后续康愈的速度与质量，更决定了能否从根本上解决问题，真正上维稳健康状态。

5 源头创新 促进双转

运用新安医学的理论、方法与手段，以糖尿病血管病变为重点研究内容，以“源头创新、促进双转”为使命，对标国家实验室，突出应用导向，以应用研究带动基础研究，以研究基础促进科技开发，创新科技成果转化机制，引领大健康行业发展，同时，着力打通基础研究、技术创新、产业创新之间的通道，形成覆盖科学发现、技术研发、临床试验、中试放大、示范应用等全链条融通发展的创新体系。构建中医药防治糖尿病血管病变健康管理网络体系，实现中医临床疗效全面提升，实现健康提升的新格局、新平台，产生较大的社会效益和经济价值。

6 追踪指南 健康中国

以“健康中国 2030”规划纲要为行动纲领，要坚持预防为主，要调整优化健康服务体系，要坚持共建共享、全民健康。全方位、全周期保障人民健康，大幅提高健康水平，显著改善健康公平。习近平总书记如是说到：中医药学是中国古代科学的瑰宝，也是打开中华文明宝库的钥匙！”。《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》也明确指出“中医药在糖尿病治疗中具有协同降糖、改善症状和体征、防治并发症、提高生活质量及三级预防中发挥重要作用”[31]。如渴络欣胶囊可用于防治糖尿病肾病（气阴两虚兼血瘀证）患者的临床症状及肾功能、降低尿微量白蛋白。为推进健康中国建设的宏伟蓝图和行动纲领，吾辈当深耕中医药文化宝库，加以总结应用和传承，全力推进健康中国建设，为实现中华民族伟大复兴和推动人类文明进步作出更大贡献。