低剂量螺旋CT在肺癌筛查中的应用

孔令芹 张晓敏 李西川 苏延军

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，美国癌症协会（American Cancer Society, ACS）统计数据[1]显示，2020年全球新发病例中肺癌占比11.4%，死亡病例中肺癌占比18%。初次就诊时已处于中晚期阶段的肺癌患者约为53.3%，错过早期最佳治疗时间，导致肺癌5年生存率仅为15.6%-16.6%[2-4]。因此，肺癌筛查对提高早诊率、降低死亡率以及把握最佳治疗时间等具有重要意义。

已有研究[5]显示，胸部X射线（chest X-ray, CXR）和痰液细胞学检查能够检出中晚期肺癌，但其对早期肺癌的检出率较低，不能有效提高患者生存率。随后有研究[3,6]发现，低剂量螺旋计算机断层扫描（low-dose spiral computed tomography, LDCT）能够比CXR更高效地进行肺癌早期筛查，对于肺癌的早诊早治具有重要意义。因此，本文将从LDCT肺癌筛查的关键因素、筛查效果、肺结节的管理和人工智能（artificial intelligence, AI）对于LDCT的发展贡献等方面进行综述。

1 LDCT肺癌筛查简介与关键因素

1.1 LDCT的发展历程 1990年Naidich等[7]最早提出将LDCT应用于肺癌高风险人群的筛查，1992年国际早期肺癌行动计划（International Early Lung Cancer Program, I-ELCAP）[8]正式启动，该项目共招募了1,000名志愿者，通过LDCT筛查发现233名受试者存在非钙化结节，随后通过活检发现27例恶性病变；而CXR仅能检测到23例受试者存在非钙化结节，其中4例为恶性病变；这项实验充分证明了LDCT的灵敏度远高于CXR。2004年美国国家肺癌筛查实验（National Lung Screening Trial, NLST）[9]证实，采用LDCT对于肺癌高风险人群的筛查可以有效降低肺癌的死亡率。随后荷兰-比利时肺癌筛查实验（Dutch-Belgian Lung Cancer Screening trial, NELSON）[10]对受试者进行了4轮筛查，并对筛查间隔进行了初步探究。随后的意大利多中心肺部检测（The Multicentric Italian Lung Detection, MILD）实验结果[11]表明，与NLST试验相比，持续5年以上筛查时间可以更好地降低肺癌死亡率。基于国外多项LDCT肺癌筛查的研究结果以及国内LDCT肺癌筛查的研究实践，中国近年来将LDCT应用于肺癌筛查，并制定了《中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南》[12]。

1.2 LDCT筛查主体的选择 目前全球开展的肺癌筛查试验中高危人群的选择方式主要有两种[3]：一种是基于年龄、吸烟史等高危因素进行的肺癌筛查试验，例如NLST与NELSON招募受试者的年龄处于50岁-74岁，主要为吸烟者或有过吸烟史等高风险人群[9,10]；另一种是根据肺癌风险模型进行预测，例如英国肺癌筛查实验（UK Lung Cancer Screening, UKLS）是通过利物浦肺项目（Liverpool Lung Project, LLP）风险模型筛选高危人群作为受试者，该项目纳入了年龄、性别、恶性肿瘤史、吸烟持续时间、肺癌家族史（包括发病年龄）、职业暴露史以及肺炎史等危险因素来预测5年肺癌风险[13,14]。由于不同的高危人群筛选模型是基于不同的预测变量实现的，最终得到的预测效果具有很大的差异；因此在肺癌筛查时要根据实际情况选择合适的筛查主体。

1.3 LDCT的辐射剂量风险及筛查频率 有研究[15]评估每2,500名受试者中约有1例因辐射而导致癌症，因此部分专家认为LDCT的辐射可能会导致受试者具有患癌风险。为明确LDCT的辐射剂量，研究者对多项随机对照实验（randomized controlled trials, RCT）提供的CT扫描数据进行了分析；结果显示，标准胸部CT检查的平均剂量为7.0 mSv，LDCT的平均有效剂量为1.4 mSv-1.6 mSv，NLST受试者平均每人3年内累计辐射量共为8 mSv[16]。此外，有研究[15]显示NLST对于肺癌的预防效果要远大于辐射风险，且辐射风险在10年-20年之后才会显现出来。

较短的筛查间隔可能会导致辐射风险、成本以及假阳性结果的增加，而较长的筛查间隔可能会导致肺癌检出率的减少。因此，筛查间隔的选择在很大程度上会影响LDCT肺癌筛查的结果。NLST的筛查每间隔1年进行一次，共计3轮筛查[9]；NELSON使用的筛查间隔策略为1年、2年及2.5年，在间隔2.5年后，检测到的间歇性癌症明显多于其他两组间隔时间，且检测到的晚期癌症也明显增多，因此研究者[10]认为2.5年筛查间隔会导致筛查的有效性降低。年度筛查与2年筛查的使用仍然存在争议，为比较不同肺癌筛查间隔的效果，MILD试验对年度筛查与2年筛查进行了比较，数据显示两种筛查策略中间歇性癌症的数量并无明显差异[17]。2022年《中华医学肺癌筛查指南》建议肺癌筛查的间隔为1年，不推荐大于2年的筛查间隔，对于年度筛查正常者，建议每1年-2年继续筛查。筛查的频率影响着筛查的效能，最佳筛查间隔仍需进一步探索。

1.4 LDCT肺癌筛查的被接受度及筛查意识 在LDCT肺癌筛查试验中，受试者的招募和加入率是一项不可低估的挑战；社会经济地位、家族肺癌史、年龄、性别以及吸烟状况等因素都会影响参与者的依从性。Ali等[18]调查了UKLS试验中受试者减少的原因，调查结果显示，拒绝坚持肺癌筛查的主要是女性、65岁以上、正在吸烟、社会经济地位较低以及情感风险感知高的人群。Lopez-Olivo等[19]对美国报告的肺癌筛查试验中受试者依从性进行了meta分析，作者共纳入了15项研究，发现在受试者中，有过吸烟史的受试者人群坚持肺癌筛查的可能性大于正在吸烟者；白种人、年龄处于65岁-73岁之间人群以及接受高等教育人群坚持肺癌筛查的可能性更大。

Raz等[20]对1,384名医护工作人员对肺癌筛查指南的了解程度进行了随机抽样调查，47%的医护工作者对肺癌筛查指南认知较高，且在认知程度较高的医护工作人群中，97%认可LDCT肺癌筛查可有效降低肺癌死亡率这一结果。Iaccarino等[21]对肺病学专家提供肺癌筛查的倾向以及对LDCT肺癌筛查的态度进行了调查评估，数据显示52.4%的肺病学专家对肺癌筛查指南表示认可，22.7%的专家认为LDCT肺癌筛查存在过度诊断，24.9%专家认为筛查不足。因此提高医护人员对于肺癌筛查指南的了解程度有助于LDCT肺癌筛查的推广。

1.5 LDCT肺癌筛查的成本效能 应用LDCT进行肺癌筛查时不仅要考虑安全性和准确性，也要考虑其经济学效益。Snowsill等[22]对LDCT应用于肺癌高危人群筛查进行了临床有效性以及经济效益的评估，发现在常规阈值下，单次筛查是具有成本效益的，但对成本的影响和收益的大小仍存在很大的不确定性。2020年，Du等[23]评估了在高危人群中使用LDCT进行肺癌筛查的成本效益，结果显示使用LDCT在55岁-80岁的重度吸烟男性中每年进行一次肺癌筛查与在50岁-80岁的重度吸烟女性中每两年进行一次肺癌筛查，成本效益最高。Criss等[24]根据美国预防服务工作组（U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF）（80岁）、医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services, CMS）（77岁）和NLST（74岁）的停止肺癌筛查最大年龄建议，开发了4个独立微观模拟模型评估了LDCT的成本效益，虽然存在潜在的不确定性，但NLST和CMS筛查策略具有很高的成本效益。此外，Wade等[25]以NLST选择人群的标准作为基础，评估了LDCT肺癌筛查的成本效益，结果发现LDCT肺癌筛查具有成本效益的可能性较低。

以上数据证明，LDCT肺癌筛查的成本效益因实施筛查的国家地区而异，应对不同的筛查结果、筛查对象采取精准的筛查措施，仍需要进一步探索其可行性。

2 LDCT在肺癌筛查中的效果

2.1 提高肺癌的早期诊断率 在NLST中，LDCT检出的肺癌中I期肺癌占54%；CX R检出的肺癌中I期肺癌占37.8%[26]。在Yang等[27]的基线筛查中，LDCT检出的肺癌患者中早期肺癌占94.1%，在常规护理组检出的肺癌中早期肺癌占20%。有研究者对4,690例无症状受试者通过LDCT进行了肺癌筛查，结果显示，除局限期小细胞肺癌以外，I期肺癌的检出率为76%[28]。以上数据说明，LDCT筛查能够提高早期肺癌的诊断率，而早期诊断率的提高有利于患者及时接受治疗。

2.2 降低肺癌的死亡率 目前全球各地开展的多项肺癌筛查试验证明，LDCT筛查能够有效降低肺癌的死亡率。NLST是目前规模最大的LDCT肺癌筛查试验，该试验报告首次提出，与CXR筛查组相比，LDCT筛查组的死亡率下降了6.7%[9]。NELSON在2020年公布的最终结果[29]中显示，与未接受筛查人群相比，LDCT筛查组10年累计肺癌死亡率仅为0.76%，明显低于未接受肺癌筛查患者。

MILD试验[11]对LDCT筛查组和对照组进行了比较，数据显示，与对照组相比，LDCT筛查组在第5年时肺癌死亡风险降低了58%，总体死亡率降低了32%；在第10年死亡风险降低了39%，总体死亡率降低了20%，与NLST试验相比，MILD试验证实了延长筛查时间超过5年可进一步实现总体死亡率和肺癌死亡风险的降低。在德国肺癌筛查干预（German Lung cancer Screening Intervention, LUSI）试验中通过性别建模比对发现，经LDCT筛查的女性患者的肺癌死亡率降低，得出了LDCT筛查降低死亡率的结论[3,30]。但也有一些RCT试验[13,15]显示，与无干预组、CXR筛查组相比，LCDT筛查组的肺癌死亡率降低并不显著。

2.3 提高戒烟意识 肺癌筛查不能取代戒烟等预防措施，但仅靠预防措施无法达到降低肺癌死亡率的目的。欧盟立场声明（European Union Position Statement, EUPS）曾对NLST提出建议，希望研究者对参与肺癌筛查的人群提出戒烟指导[31]。Tanner等[32]对NLST的筛查数据进行了二次分析，实验数据显示，与具有吸烟史的受试者相比，吸烟者的肺癌死亡风险与总死亡率增加；戒烟7年的受试者死亡率降低了20%；戒烟15年并坚持LDCT筛查的受试者，肺癌死亡风险降低了38%。Pistelli等[33]在随机ITALUNG肺癌筛查试验中发现，参与LDCT肺癌筛查的受试者戒烟率明显高于对照组，肺结节的存在以及戒烟计划的实施能够提高戒烟率。在UKLS试验中的研究[34]发现，与对照组相比，额外的检查能够提高受试者的戒烟率。Ashraf等[35]对丹麦肺癌筛查试验（Danish Lung Cancer Screening Trial, DLCST）中受试者的吸烟习惯进行了调查分析，发现在经过5轮LDCT肺癌筛查后，戒烟率增加了13%且戒烟比较彻底。

3 肺结节的管理

肺结节的管理影响着肺癌筛查的效果。已有的LDCT肺癌筛查试验的数据[36]显示，约50%的受试者在肺癌筛查中检测到结节的数量≥1个。在NELSON试验中，接受LDCT筛查的受试者中有5%-7%在后续随访中被检测到有新的结节[10]。研究[37,38]证明，罹患肺癌的概率与新生结节的数量和大小无关，被检测到的单个结节即使体积较小（体积＜50 mm³或最大直径＜5 mm），也有同样高风险转化为恶性肿瘤。目前全球对于阳性结节的定义以及肺结节的管理没有明确的定义，主要根据大小、生长速度和类型对其进行评估。

2018年我国肺癌筛查指南将实性结节或部分实性结节直径≥5 mm、非实性结节≥8 mm定义为阳性结节，根据阳性结节的大小确定随访原则及判断其是否需要进行临床干预[39]。NLST在基线筛查时将最大直径≥4 mm的肺结节定义为阳性，然而NLST报告了大量的假阳性结果；NELSON报告[38]称研究者通过测量结节体积减少了假阳性结果的产生，此后，通过体积大小定义阳性结节被应用于EUPS、NELSON-Plus等筛查试验中。

实性结节主要包括钙化结节和非钙化结节两类，非钙化结节又分为固体和亚固体。实性结节在肺癌筛查中比较普遍，亚固体结节通常发现于肺癌前期或早期肺癌中，但其与较高的恶性肿瘤风险相关[38,40]。此外，结节转化为恶性肿瘤风险还可能与其附着位置有关，NELSON试验[41]中，82.2%的腺癌在肺的外围被检测到，而在肺的中央仅检测到17.8%，此外，45%的肺癌在肺右上叶被检测到。

肺结节管理过程中，假阳性与惰性肿瘤的出现均会影响肺癌筛查的结果。因此，为确保LDCT肺癌筛查的结果更加准确有效，应建立更加全面的评估标准用于肺结节的管理。

4 AI对于LDCT的发展贡献

大范围内实施肺癌筛查无疑会给放射科医生带来巨大工作增量。近年来，AI系统逐渐作为第一读者、第二阅读器或并发阅读器等应用于肺癌筛查，并取得了较好的效果。在减少放射科医生工作量方面，AI作为第一读者是最佳策略，放射科医生可以只审查AI系统具有临床意义的结节，但此方法存在着较大的假阴性风险[13]；计算机辅助检测系统（computer-aided detection, CAD）作为放射科医生的第二阅读器可以提高结节检测的准确性，与传统阅读器相比，CAD用作肺结节的检测可以将平均敏感度由63%大幅提高至76%[42,43]。Silva等[43]研究了在MILD实验中使用CAD检测亚固体结节的情况，研究表明CAD的灵敏度高于人类视觉阅读，但仍需要人工对CAD标记的结节进行人工视觉确认，以减少假阴性或假阳性结果的产生，该研究同样证明了CAD与人类视觉阅读结合可以大幅度提高肺结节检测的效率及准确性。

5 小结与展望

肺癌作为发病率和致死率极高的恶性肿瘤之一，严重危害我国人民的生命健康。LDCT肺癌筛查为我国肺癌的早诊早治提供了新机遇，并取得了良好的效果，对于提高国民健康具有重要意义。但中国人口众多，经济差异、地域差异以及人文差异为肺癌筛查的普及带来了较大的阻力。此外，LDCT肺癌筛查仍存在过度诊断、假阳性、筛查间隔以及成本效益等问题亟待解决，其用于大规模筛查仍然需要不断探索更加合理科学的筛查制度。随着各项生物科学技术、检测技术的日趋成熟以及AI的不断发展，LDCT肺癌筛查的准确率将不断提高，将为提高肺癌患者早诊率、降低死亡率、减轻国民就医压力和社会负担提供巨大帮助。